[发明专利]一种奈必洛尔的制备方法及其中间体化合物

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体地说，涉及一种治疗轻至中度高血压药物奈必洛尔的制备方法及其中间体化合物。 

背景技术

盐酸奈必洛尔（Nebivolol hydrochloride），化学名为α,α’-[亚胺双（亚甲基）双（6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇）]盐酸盐（结构如下式所示），由美国Johnson＆Johnson公司开发，于1997年首次在德国和荷兰上市，用于治疗原发性高血压，是兼有血管扩张作用的心脏选择性β-受体阻滞剂，其疗效显著、服用方便、不良反应少，片剂商品名为Nebilet。 

奈必洛尔有4个手性中心，因结构具有对称因素，共有10个异构体。其药用的为（S,R,R,R）-型和（R,S,S,S）-型对映异构体，如下所示： 

目前，关于本品的全合成报道并不多。KOIZUMI TOSHIO等在JP02218674中公开了将4-氟苯酚与醋酐在酸性条件下反应生成乙酸4-氟苯酯，路易斯酸催化下重排得2，与草酸二乙酯作用得3，以钯炭催化还原得外消旋的4，分别经（+）、（-）-脱氢枞胺拆分成R型的5和S型的6，分别与氢化钠和碘代三甲基硫盐反应得RR构型的7和SR构型的8,7与苄胺反应得到9后，8在三氟化硼和叔丁醇条件下反应即得（S,R,R,R）-奈必洛尔。反应式如下所示： 

该路线反应条件苛刻，且手性拆分后中间体的收率过低，以起始原料4-氟苯酚计，总收率仅0.05%，不适合于工业化生产。 

Charles W等在J.Am.Chem.Soc.，1998,120（33）：8340-8347中，报道了以4-氟苯酚为起始原料的制备方法，通过先将其制成4-氟水杨醛，与乙基三苯基溴化磷和叔丁醇钾反应得10，与1,2-环氧-3-环庚烯反应得11，经2,6-二甲基吡啶处理后与二甲基叔丁基硅烷基三氟甲磺酸酯（TBSOTf）反应，分别用（R）和（S）-双四氢茚基乙烯-锆-双酚拆分得（R,R）-12和（S,R）-13。（R,R）-12与乙基乙烯基醚和乙烯反应得（R,R）-14，氯化钯催化氧化反应后用钯炭催化还原 得（R,R）-15，与三乙胺反应得（R,R）-16，经臭氧和硼氢化钠处理，与三叔丁基磷、邻苯二甲酰亚胺和肼反应得（R,R）-17。（S,R）-13用锆催化剂催化关环得（S,R）-18，先用钯炭催化氧化再氢化后与三乙胺反应得（S,R）-19，在二氯甲烷、甲醇和甲硫醚存在下经臭氧氧化得（S,S）-20，（R,R）-17与（S,S）-20反应即得（S,R,R,R）-奈必洛尔。反应式如下所示： 

该路线所用催化剂价格昂贵，且拆分试剂（R）和（S）-双四氢茚基乙烯-锆-双酚市场供应量极小，另外，涉及的反应条件过于苛刻，不利于工业化生产。 

有机化学，2008,28:511-514报道的奈必洛尔的制备方法，以对氟苯酚为起始原料，先合成4-氟-2-（5-羟基戊烷基-3-烯）-苯酚，再经Sharpless不对称氧化等反应得到2-氨基-1-[6-氟-（2S）-3,4-二氢 -2H-2-苯并吡喃]-(1R)-1-醇和6-氟-2-[(2R)-2-环氧乙烷基]-(2R)-3,4-二氢苯并吡喃，二者发生亲核开环反应即得到目标产物（S,R,R,R）-奈必洛尔。该路线的总收率可达到14.1%，较文献基础上有较大改进，但是其制备工艺成本过高，且大多反应步骤的后处理需柱层析，不利于工业化生产。 

综上所述，改进现有工艺存在的路线长、收率低、成本高及不适应工业化生产等问题，就显得尤为重要。 

发明内容

本发明人成功地研发了一种奈必洛尔的制备方法及中间体化合物，该制备方法具有路线短、收率高适于工业化生产的特点。 

本发明的目的是提供一种改进的奈必洛尔的制备方法。 

本发明的另一目的是提供制备奈必洛尔的重要中间体。 

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种奈必洛尔的制备方法，包括如下步骤： 

a)：将化合物I与邻苯二甲酰亚胺盐（即化合物II）反应，得化合物III； 

其中，化合物I中T为磺酰基离去基团，所述的磺酰基离去基团选自甲磺酰基、对硝基苯磺酰基、对溴苯磺酰基、或对甲苯磺酰基，优选地，为对甲苯磺酰基；邻苯二甲酰亚胺盐（即化合物II）的盐选自钾盐、或钠盐，优选地，为钾盐；