[发明专利]丁酸氯维地平的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体地，涉及丁酸氯维地平的制备方法。

背景技术

丁酸氯维地平(式I)系由英国阿斯利康（AstraZeneca）公司研制的第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年8月首次在美国上市，用于治疗不宜口服用药或口服用药无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。

目前关于丁酸氯维地平原料药的合成主要有下面的文章与专利（中国医药工业杂志,2011,42,484-487；中国医药工业杂志,2010,41,170-172；EP2386544A1；WO2012/069989A1）,报道的方法各有其优缺点。

专利EP2386544A1报道了从2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸叔丁酯出发合成丁酸氯维地平。该方法收率稳定且易于制备工艺简单，但原料乙酰乙酸叔丁酯成本较高，不适合工业化大生产。

专利WO2012/069989A1报道了从2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸叔丁酯出发，再与3-氨基巴豆酸甲酯关环生成4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯单叔丁酯，再脱叔丁酯成单羧酸，与丁酸氯甲酯反应得到丁酸氯维地平。该方法易于制备，工艺简单；但原料乙酰乙酸叔丁酯成本较高，酸水解脱叔丁酯得关键中间体产率低，不适合工业化大生产。

文献（中国医药工业杂志,2011,42,484-487）报道了一种从2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯出发，再与3-氨基-2-丁烯酸（2-氰基）乙酯发生hantzsch关环反应，水解，酯化后得到丁酸氯维地平。该方法中间体选择性水解高，然而其中的原料3-氨基-2-丁烯酸（2-氰基）乙酯不易得到，需另外合成，成本较高，不适合工业化大生产；

文献（中国医药工业杂志,2010,41,170-172）报道了一种以2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和浓氨水为原料合成丁酸氯维地平的路线。该方法步骤短，总收率较好。但其中该方法中间体在碱性条件下，甲酯的选择性水解差，且难以控制关键中间体的纯度，导致最终产品纯度不稳定。

综上所诉，目前制备丁酸氯维地平的方法大多成本高或产品纯度不易控制，不利于大规模工业生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提出一种成本低且纯度易控制的制备丁酸氯维地平的方法。

本发明提供的制备式I所示化合物的方法，

包括如下步骤：

1）将式1所示化合物与式2所示化合物在选自甲苯或苯至少一种的溶剂中，在对甲苯磺酸催化下，回流反应生成式3所示化合物；

2）将式3所示化合物与无机碱、醇和水混合，加热回流，水解生成式4所示化合物；

3）将式4所示化合物与有机酸或无机酸接触，在25-50摄氏度下生成式5所示化合物；

4）将式5所示化合物与式6所示化合物在选自二氯甲烷、丙酮、乙腈或N,N-二甲酰胺中至少一种的溶剂中，在无机碱或有机碱催化下，45-70摄氏度生成式7所示化合物；

5）将式7所示化合物与式8所示化合物在选自酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂或醚类有机溶剂中至少一种的溶剂中，加热回流下反应生成式I所示化合物；

上述步骤中式1～8所指代的化合物如下所示：

其中n为1或2，R为Br或Cl。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-8的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。

根据本发明，在步骤1）中，将式1所示化合物（即3-（2，3-二氯苯基）-2-乙酰基苯烯酸甲酯）与式2所示化合物进行接触的方式，并不受特别限制。根据本发明的实施例，可以在选自甲苯、苯溶剂中至少一种的溶剂中进行接触，例如将式1所示化合物、式2所示化合物在溶剂中进行混合。根据本发明的实施例，在生成式3所示化合物之后，将催化剂洗涤除去后，蒸干溶剂，无需对所生成的式3所示化合物进行进一步纯化，直接将式3所示化合物投往下一步反应，不会对制备式4所示化合物和制备式I所示化合物（即丁酸氯维地平）的收率纯度产生影响。

根据本发明的具体示例，将式1所示化合物、式2所示化合物在溶剂中进行反应，生成式3所示化合物的步骤，优选地包括：