[发明专利]一种微/纳米纤维缓释制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，尤其涉及一种微/纳米纤维缓释制剂的制备方法。

背景技术

粘连是人体组织再生的过程，当人体组织被切开后，切口处组织液渗出，其中有大量的组织纤维蛋白，它们互相交织，形成纤维网，随毛细血管渗透其中。毛细血管供应新形成的组织营养，使新生组织结构不断延伸，直至组织完全修补。如果非正常组织之间形成了纤维蛋白网，则形成纤维性粘连，引起功能障碍，这是不应该存在的病理过程。几乎所有的手术都涉及到组织之间粘连的问题。它不仅可以引起严重的并发症，同时它也是再次手术时并发症明显增高的主要原因之一。作为常见并发症，腱周组织粘连经常在肌腱损伤和再手术后发生。一般而言，腱周组织粘连形成和许多原因有关，如组织损伤、缺血、异物反应、感染和出血等。现有治疗方法主要使用生物材料屏障和康复治疗，其中，在减少粘连形成中，物理屏障是最为广泛地被接受的方法。而用静电纺丝技术制得的高分子纤维，具有孔隙率高、比表面积大、纤维精细程度与均一性高、长径比大等优点，在简单和温和条件下可以将很多常规药物甚至是蛋白质分子加入到纺丝液中，在纺丝过程中使药物均匀分散或者包裹到纤维中，从而有效地避免了活性成分的变性失效，通过改变药物、载体材料、纤维结构特征，可以控制药物释放量和速率，是一种理想的抗粘连屏障。

但是，物理屏障常用的可生物降解的聚合物的降解产物，如聚乳酸（PLA）经常引起严重的异物反应，常用导致炎症反应，术后炎症也造成手术后粘连的主要原因之一。布洛芬（IBU）长久被用作一种NSAID，通过阻止炎症细胞大规模迁移来阻止粘连形成。我们以往的研究表明静电纺载IBU聚乳酸-聚乙二醇共聚物（PLELA）纤维薄膜通过早期抗粘连和抗炎症反应，可以阻止肌腱粘连形成。然而，在植入后一个月IBU释放完全后和在两个月PLA降解开始，肌腱粘连开始出现。因此，长期药物传送载体需要在几个星期或几个月内以连续不断地释放治疗药物。不幸地，使用现有可生物降解的聚合物的静电纺纤维薄膜很难达到长期的药物释放的目的，因为他们的比面（surface-area-to-volume ratio）过大。载药静电纺可生物降解纤维薄膜的药物释放通常持续2~5周，而且使用采用乳液静电纺丝或同轴静电纺丝技术形成的具有核壳结构的乳液静电纺丝或同轴静电纺丝，来帮助减缓释放速度，总释放时间也不超过7周。

发明内容

本发明的目的在于克服上述不足，提供一种微/纳米纤维缓释制剂的制备方法。

本发明提供了一种微/纳米纤维缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将药物溶解在有机溶剂中，控制药物浓度为5~50mg/mL，再加入改性介孔二氧化硅纳米粒，控制改性介孔二氧化硅纳米粒的质量为药物质量的1~50倍，孵育，得到混合物A；

（2）将步骤（1）得到的混合物A分离固体；

（3）将步骤（2）得到的固体分散在有机溶剂中，形成混合物B，将可降解高分子聚合物溶解于有机溶液中形成混合物C，混合混合物B和混合物C得混合物D，控制可降解高分子聚合物的质量为步骤（1）中药物和改性介孔二氧化硅纳米粒总质量的4~30倍，控制混合物D中可降解高分子聚合物的含量为5~40wt%；

（4）将混合物D以静电纺丝的方法进行纺丝得到微/纳米纤维缓释制剂。

优选地，改性介孔二氧化硅纳米粒由介孔二氧化硅纳米粒经四乙基原硅酸盐（TEOS）在水溶液中氨催化水解，3-氨丙基三乙氧基硅烷（APTES）胺官能化得到。

其中，步骤1中所述药物可以根据需要为各种不同的药物。

优选地，步骤（1）中所述药物为抗菌药物和/或消炎药物等。

优选地，步骤（1）中所述药物为布洛芬和/或银系杀菌剂等。

优选地，步骤（1）中孵育温度为15~50℃。

优选地，步骤（1）中孵育时间至少4h。

优选地，步骤（1）中孵育温度为37℃，时间为24h。

优选地，步骤（1）中，所述有机溶剂为正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、三氟乙醇或六氟异丙醇等中的一种或几种；步骤（3）中，混合物B的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、三氟乙醇或六氟异丙醇等中的一种或几种；混合物C的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、三氟乙醇或六氟异丙醇等中的一种或几种。

优选地，步骤（1）中，所述有机溶剂为正己烷；步骤（3）中，混合物B的有机溶剂为乙醇和六氟异丙醇的混合物；混合物C的有机溶剂为二氯甲烷。