[发明专利]稳定的红霉素肠溶胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及红霉素肠溶微丸，其适于使用硬胶囊壳分装得到红霉素肠溶胶囊，所述红霉素肠溶微丸适合于沸腾包衣造粒工艺或者挤压滚园造粒工艺或者一步造粒-包衣工艺等来制备。

技术背景

红霉素(Erythromycin)属于抗生素类药品，对多数革兰氏阳性菌及部分革兰氏阴性菌有较强的抑制作用，特别对于对青霉素产生耐药性和过敏的病例疗效显著。具体而言，红霉素主要用于治疗成人和儿童的下列疾病：由A族β-溶血性链球菌、肺炎双球菌、流感嗜血杆菌等所引起的轻度到中度的上呼吸道感染；由A族β-溶血性链球菌、肺炎双球菌等引起的轻度到中度的下呼吸道感染；肺炎支原体引起的呼吸道感染；百日咳杆菌引起的百日咳。红霉素可有效消除患者咽喉部的百日咳病菌，临床研究表明红霉素能够预防易感人群感染百日咳；白喉：白喉是由于白喉杆菌产生毒素所致，红霉素可以预防易感人群成为白喉带菌者或根除带菌者体内病菌；微小棒状杆菌引起的红癣病；溶组织阿米巴引起的肠道内阿米巴病；李斯特菌引起的单核细胞增多症；由化脓性链球菌和葡萄球菌引起的轻度到中度的皮肤或软组织的感染；梅毒螺旋体引起的初期梅毒：对于青霉素过敏的患者口服红霉素可以作为治疗初期梅毒的一种选择药物；由砂眼衣原体引起的新生儿结膜炎、婴幼儿肺炎、妊娠期泌尿生殖系统感染；当四环素不能耐受或禁忌时，红霉素可用于治疗砂眼衣原体引起的成人非复杂性泌尿道、子宫颈和直肠感染；肺炎军团菌引起的军团病。可见红霉素在控制临床疾病中的重要意义。

红霉素遇酸不稳定，对胃粘膜刺激性较大，所以其口服制剂通常采用肠溶制剂形式。

中国专利第00114205.4号公开了具有包衣层的颗粒剂，但是该文献没有深入研究制剂，实施中需要使用多层包衣，而目．其中包裹的红霉素等内部药物颗粒粒径较小(40～100目，小于0.45mm)，使得比表面积较大。

中国专利申请第200410006228.8号公开了一种红霉素微丸型肠溶片，其配方复杂，使用了隔离衣材料、润滑剂和助流剂等，需要多层包裹。

中国专利申请第20051005411.0号虽然可以选择出红霉素衍生物肠溶片的制剂形式，但是该文献没有深入研究该制剂形式，也没有公开红霉素。

申国专利第2005J013661.8号公开了一种地红霉素肠溶微丸，其不但没有提示红霉素的使用，而且更为严重的是，其是通过复杂的丸芯及粘合配方体系增大了内部药物颗粒的粒径，并使用了隔离层和肠溶层体系，使得配方以及制备比较复杂。

中国专利申请第200610000667.7号公开了地红霉素软胶囊，没有提示其他制剂形式。

中国专利申请第200810114585.4号公开了一种地红霉素肠溶颗粒，其不但没有提示红霉素的使用，而且内部药物颗粒的粒径较小(35～45mm，小于0.5mm)，使得比表面积较大。

中国专利申请第200910014682.0号公开了一种地红霉素肠溶制剂，其不但没有提示红霉素的使用，而且更为严重的是，其使用了隔离层和肠溶层体系，使得配方以及制备比较复杂。

与本发明最为接近的中国专利200810069467.6号公开了一种红霉素肠溶胶囊，其内含肠溶微丸，配方以及制备流程都比较简单，但是配方中使用了蓖麻油；而且制备该肠溶微丸需要使用BZJ-1000E II型离心式包衣造粒机，而离心式包衣造粒机综合成本(包括价格及运行和维护成本)较沸腾式包衣造粒机高得多，国内药厂较少配备，另外微丸粒径较小(0.6～0.8mm)，使得比表面积较大。

另外，中国专利申请第201010216768.4号公开了一种红霉素肠溶片，配方较为复杂，尤其是也使用了蓖麻油。

尽管现有技术公开了诸多制备红霉素肠溶胶囊特别是由红霉素肠溶微丸分装得到的胶囊的方法，然而由于红霉素剂量较大(每粒胶囊含红霉素125mg或者250mg)，辅料用量有一定限制，即不宜添加较多的辅料；而肠溶微丸粒径小(通常直径约为0.1~1.5mm)，表面积大，生产、贮藏、运输过程中对质量控制要求严格。因此获得高质量的红霉素肠溶胶囊仍然是本领域技术人员非常期待的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由红霉素肠溶微丸分装得到的胶囊，期待这种胶囊具有良好的药学性质例如良好的物理和/或化学性能稳定。本发明人发现具有本发明特定性能的由红霉素肠溶微丸分装得到的胶囊，具有至少一个方面的良好药学性质例如良好的物理和/或化学性能稳定。本发明基于此发现而得以完成。