[发明专利]一种埃索美拉唑及其镁盐三水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别地，涉及一种埃索美拉唑的制备方法，本发明的另一方面还提供了一种埃索美拉唑镁盐三水合物的制备方法。

背景技术

奥美拉唑（Omeprazole）是瑞典Astra公司研制的，世界上第一个用于临床的质子泵抑制剂，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡以及反流性食管炎的药物。

奥美拉唑的化学结构有三部分组成，苯丙咪唑环和吡啶环通过甲基亚砜基相连。由于亚砜基团上的硫原子具有手性而具有光学活性。埃索美拉唑是奥美拉唑的S型异构体，其R构型异构体主要有CYP₂C₁₉代谢，代谢为非活性物质的速率快；而S型异构体更多地有CYP₃A₄代谢，对CYP₂C₁₉依赖性小，且代谢速率很慢，故血浆中活性药物浓度高而持久，药物之间相互作用小，生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑和R-构型异构体为高，半衰期延长2h以上。因此，S-构型埃索美拉唑的药效比奥美拉唑和R-构型异构体高而持久，毒副作用低。埃索美拉唑镁盐已于2000年在瑞典上市，商品名为Nexium。

埃索美拉唑的化学名称为：

(S)-5-甲氧基-2{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，结构式如下（I）所示：

对于奥美拉唑的拆分方法主要有以下几种：

一种是以手性柱拆分奥美拉唑制备埃索美拉唑，再以甲醇钠和甲醇镁制备镁盐及镁盐，同时报道了埃索美拉唑钠的两种不同晶型（P和Q晶型）以及埃索美拉唑镁盐的无定形形式。利用手性柱对外消旋体进行拆分适合于分析水平，而对与工业化生产规模成本较高，不利于工业化生产。

一种是以消旋的奥美拉唑为起始原料，使用包结或结晶拆分法对消旋体奥美拉唑进行拆分。优选地以S-联萘酚作为拆分试剂，利用S-联萘酚与S-奥美拉唑形成SS包合物（式II）与SR包合物溶解度的不同进行重结晶实现非对映异构体的分离，然后在碱性条件下游离出S-奥美拉唑的方法。SS包合物的结构式入式II中所示：

然而，该方法有几个问题，其中：1）为了获得高光学纯度的埃索美拉唑，必须使用相对于奥美拉唑过量（S）-联萘酚，该试剂较昂贵，成本较高。2）拆分过程中使用了苯类溶剂，毒性较大，且对于最终产品需要做溶剂残留测定，溶剂残留多。3）式（II）包合物的光学纯度较低，对映体过量值大约在90%左右，需要对最终的埃索美拉唑进一步纯化，收率低。

发明内容

本发明目的在于提供一种埃索美拉唑及其镁盐三水合物的制备方法，以解决现有技术中埃索美拉唑的收率低，拆分过程的对映体过量值较低，纯度低，不适用于与工业生产的技术问题。

为实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种埃索美拉唑的制备方法，包括以下步骤：

（1）将外消旋奥美拉唑、无机碱在醇溶液中进行酸碱中和反应得到外消旋奥美拉唑钠盐；

（2）将奥美拉唑钠盐、有机金属配位剂、螯合剂、有机碱溶于有机溶剂中进行络合反应得到埃索美拉唑络合物；

（3）S-扁桃酸与埃索美拉唑络合物进行缩合反应得到埃索美拉唑扁桃酸盐复合物；

（4）将埃索美拉唑扁桃酸盐复合物溶于丙酮溶液中过滤得到S-奥美拉唑-S-扁桃酸盐复合物；

（5）将S-奥美拉唑-S-扁桃酸盐复合物混悬于第一溶剂中得到混悬液，将混悬液调节pH为8~10得到埃索美拉唑，第一溶剂包括30~32v/v%的碱性水溶液和68~70v/v%有机溶剂。

进一步地，步骤1）中外消旋奥美拉唑钠盐的含水量为1.5~2%；醇溶液为异丙醇和/或甲醇；无机碱为氢氧化钠。

进一步地，步骤2）中有机溶剂为丙酮；有机金属配位剂为钛酸四异丁酯，螯合剂为D-酒石酸二乙酯；有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺。

进一步地，步骤5）中碱性水溶液为含有5w/v%氢氧化钠的去离子水溶液；有机溶剂为二氯甲烷或氯仿，混悬液的pH值为8.5~8.8。

进一步地，步骤5）中第一溶液还包括1~2w/v%的抗氧化剂和1~2w/v%的金属离子螯合剂。

进一步地，抗氧化剂为亚硫酸氢钠；金属离子螯合剂为EDTA。

进一步地，还包括埃索美拉唑镁盐三水合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）采用埃索美拉唑在干燥剂中干燥2小时得到埃索美拉唑固体；