[发明专利]一种鲁拉西酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种鲁拉西酮的制备方法。

背景技术

鲁拉西酮（lurasidone，商品名Latuda）为一种新型非典型抗精神病药，属于苯并异噻唑衍生物。鲁拉西酮为多巴胺D2和5-羟色胺2A（5-HT2A）受体拮抗剂，它对受体和多巴胺受体均具有高度亲和力。2010年10月28日美国食品药品监督管理局（FDA）批准其上市，用于治疗精神分裂症。

鲁拉西酮的中文化学名称为：(3aR,4S,7R,7aS)-2{(1R,2R)-2-［4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基］环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮，结构如式一所示，即化合物Ⅰ：

式一：

US5532372中公开了一种鲁拉西酮的合成方法：将式(V)化合物和式(IV)化合物碳酸钠加入乙腈中回流反应23小时，趁热过滤，冷却过滤得到式(II)化合物。然后将式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物，碳酸钾和二苯并-18-冠醚-6加入二甲苯中回流16小时，柱层析分离得到鲁拉西酮消旋体，然后用酒石酸对映体拆分得到鲁拉西酮。(如下图)

中国专利CN102731512A公开了一种鲁拉西酮的制备方法，该将(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷和1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪在缚酸剂和相转移催化剂存在的条件下加入到溶媒中，加热回流分水后获得鲁拉西酮-消旋体，然后用酒石酸对映体拆分的鲁拉西酮。该工艺获得需要先获得鲁拉西酮消旋体，再经拆分后获得鲁拉西酮，总收率最高约为16.3%，且反应中用到难以分离的相转移催化剂。

现有技术报道的鲁拉西酮制备方法要分离中间体产物（得到固体产物），经拆分才能获得鲁拉西酮，而且需要过柱纯化才能得到较纯的鲁拉西酮产品，因而整个工艺操作复杂，产品收率较低，不适合工业化大生产。并且其反应时间总体较长，纯化过程中使用大量有机溶剂，这都使其生产成本较高。因此，提供一种操作简便，产品收率高，纯度高，适合于工业化大生产的鲁拉西酮制备方法，对于该药物的进一步生产研发具有非常显著的意义。

发明内容

为了解决上述现有技术中存在的工艺操作复杂，产品收率低、需要拆分后才能获得鲁拉西酮等问题，本发明提供了一种操作工艺简单、产品收率高且无需拆分就能获得单一对映体的鲁拉西酮的制备方法。

本发明一方面提供了一种新的鲁拉西酮制备方法，其包括以下步骤：

1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（化合物Ⅱ）和(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷（化合物Ⅲ）以乙腈/水的混合溶液为溶剂，以碳酸氢盐为碱进行反应，反应后加入甲苯或二甲苯，分出有机层，向有机层中加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺（化合物Ⅴ）和碳酸盐进行反应制备得鲁拉西酮（式Ⅰ化合物）。反应式见式三：

本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙；优选碳酸氢钠。

本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中所述碳酸氢盐与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪摩尔量比为1.3-3:1。

本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中所述碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾；优选碳酸钾。

本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中所述碳酸盐与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪摩尔量比为1.5-3:1。

本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中所述1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪和(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷的反应温度为乙腈/水混合溶液的共沸温度。

本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中所述乙腈/水的混合溶液中乙腈与水的体积比选为3:1-1:1；优选2:1。

本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中所述1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪和(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷的反应时间为22-26小时；优选反应时间为24小时。

本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺和碳酸盐后的反应时间为6-10小时；优选反应时间为8小时。

本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺和碳酸盐后的反应温度为反应体系的回流温度。