[发明专利]1-取代-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种1-取代-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸衍生物及其制备方法。

背景技术

1-取代-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸衍生物是一类新型的具有巨大开发价值的化合物。以三氮唑为母核的化合物具有广泛的潜在应用价值，是目前许多药物、除草剂和杀虫剂等化合物的重要中间体，也是很多药物分子中主要的药效基团。

在申请人的第201210304112.7号专利申请中详细描述了2-取代-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸衍生物的制备方法。然而，本领域缺少制备1-取代-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸衍生物的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的1-取代-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸衍生物及其制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种1-取代-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸衍生物，具有下式I所示的结构：

式I

其中，R表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基。

本发明公开的1-取代-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸衍生物由以下步骤制得：

1）将下式II所示化合物溶于第一有机溶剂，冷却至-78~0℃，加入第一格氏试剂，搅拌0.5~2小时；通入氯气或加入氯化剂，搅拌5~30分钟，升温至室温，用饱和氯化铵水溶液或盐酸溶液淬灭后，用第二有机溶剂萃取；所得第一萃取液经干燥后减压浓缩至干，得到的第一浓缩物经第一次重结晶得到如下式III所示的1-取代-4-溴-5-氯-1H-1,2,3-三氮唑；

式II           式III

其中，R表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基；

2）将步骤1）得到的1-取代-4-溴-5-氯-1H-1,2,3-三氮唑溶于第三有机溶剂，冷却至-20~30℃，加入第二格氏试剂，搅拌0.5~5小时，冷却至-50~20℃；

3）通入二氧化碳气体约10~30分钟，升温至室温，用盐酸调节pH=1~5后，用第四有机溶剂萃取；

4）步骤3）所得第二萃取液经干燥后减压浓缩至干，得到的第二浓缩物经第二次重结晶得到所述1-取代-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸衍生物。

在本发明的实施例的步骤1）中，所述式II所示化合物与第一有机溶剂的质量体积比为1∶2~20；所述式II所示化合物与第一格氏试剂的摩尔比为1∶0.8~1.5，优选为1∶0.8~1.2；所述式II所示化合物与氯气或氯化剂的摩尔比为1∶1~10；所述第一有机溶剂是乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃；所述第一格氏试剂是异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物；所述氯化剂包括N-氯代丁二酰亚胺和1,3-二氯-5,5-二甲基海因。

在本发明的实施例的步骤2）中，所述1-取代-4-溴-5-氯-1H-1,2,3-三氮唑与第三有机溶剂的质量体积比为1∶2~20；所述1-取代-4-溴-5-氯-1H-1,2,3-三氮唑与第二格氏试剂的摩尔比为1∶0.8~1.5，优选为1∶0.8~1.2；所述1-取代-4-溴-5-氯-1H-1,2,3-三氮唑与二氧化碳的摩尔比为1∶1~10，优选为1∶2~5；所述第三有机溶剂是乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃；所述第二格氏试剂是异丙基氯化镁-氯化锂复合物。

本发明所述的异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物是其不同摩尔浓度的四氢呋喃溶液、2-甲基四氢呋喃溶液或者乙醚溶液，市售的浓度通常为1.0~2.0摩尔/升。

进一步地，步骤1）或步骤3）中，所述第二有机溶剂或第四有机溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或两种以上任意比例的混合，其中，脂肪酸酯类包括甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯，醚类包括乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚。

在本发明的实施例的步骤1）中，第一萃取液用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，所述第一次重结晶包括以下步骤：按质量体积比1∶1~100将第一浓缩物加入第一溶剂中，在-20~50℃搅拌0.5~24小时，过滤、真空干燥后得到所述1-取代-4-溴-5-氯-1H-1,2,3-三氮唑。