[发明专利]制备西地那非中间体4‑氨基‑1‑甲基‑3‑正丙基吡唑‑5‑甲酰胺的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的新的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。

背景技术

西地那非(Sildenafil)，化学名为1-甲基-3-正丙基-5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，2-d]嘧啶-7-酮，临床上使用其枸橼酸盐，商品名为万艾可(Viagra)，由辉瑞公司研发，用于治疗男性勃起功能障碍。西地那非的化学结构如下所示：

西地那非最主要的合成路线是以4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(式I)和2-乙氧基苯甲酸或2-乙氧基苯甲酰氯为起始原料，经缩合反应、嘧啶酮环合反应、氯磺酰化和与甲基哌嗪缩合得到西地那非。该路线原料易得，而且反应易操作，收率高，适合工业化生产。反应式如下所示：

如上所述，式I所示的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺是合成西地那非的关键中间体。文献报道的该中间体的合成路线是以2-戊酮为原料，在与草酸二乙酯缩合后，与水合肼环合得到吡唑环，甲基化后再水解后用混酸硝化得到4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸；再使用氯化亚砜氯化，得到酰氯后氨解得酰胺，最后还原硝基得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺。反应式如下所示：

该合成路线中，共八步反应，并采用了混酸硝化吡唑环反应。该反应安全系数较低，极易引起爆炸，工业化时需要小心操作，并需要对反应进行严密监控，不利于大规模工业生产。此外，该路线采用氯化亚砜来制备酰氯，进而氨解得到酰胺。而氯化亚砜对设备的腐蚀很严重，并产生大量的酸水，给环保造成很大的压力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的新方法，旨在克服上述制备方法中的缺点。新方法更加安全、高效和环保。

吡唑环的芳香性比较明显，可发生卤代、硝化、磺化等取代反应。陈敏为、甘礼骓主编的《有机杂环化合物》在介绍了吡唑的性质时提到，在醋酸钠水溶液中，吡唑与溴素反应，可得到4-溴吡唑(1990年，第一版，p151)。

屠美玲等报道了3-异丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸在氯仿溶液中与溴反应得到4-溴-3-异丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(浙江大学学报理学版，2008，35，641～643.)。

拜耳公司申请的中国专利报道了1-甲基-3-七氟丙基-1H-吡唑在水中与溴素反应得到4-溴-1-甲基-3-七氟丙基-1H-吡唑，收率78％(CN200980143450.3)。

Khan等报道了在二氯甲烷溶液中和在碳酸钾的存在下，1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-羧酸与溴素反应得到4-溴-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-羧酸，收率88％(Molecular Diversity，2005，9，15～26.)。

此外，吡唑环上的5-甲酸乙酯可以被氨水直接氨解为5-甲酰胺。宫平等报道了4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯与浓氨水反应得到4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，收率84.4％(沈阳药科大学学报，2002，19，173～175.)。

在以上方法学的启发下，本发明设计并实施了以下合成4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的新方法：以1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯(式II)为起始原料，在有机溶剂中并在一定的温度下，与溴素反应，得到4-溴-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯(式III)；4-溴-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯与氨水或氨的醇溶液，在碱的存在下，并在一定的温度和压力下反应，得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(式I)。反应式如下所示：

具体来说，本发明提供的制备方法包括下列内容：

以1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯(II)为起始原料，在有机溶剂中并在一定的温度下，与溴素反应，得到4-溴-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯(III)。其中有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、水中的一种或几种混合物；反应温度在-10℃至溶剂的回流温度，优选10～50℃。