[发明专利]一种苄氧羰基丙氨酰丙氨酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种两肽的制备方法，特别涉及一种苄氧羰基丙氨酰丙氨酸的制备方法。

背景技术

两肽的合成是最简单多肽合成中最简单的，由一分子的游离氨基和一份子的游离羧基脱掉一分子的羧基，两肽的合成尤其适用于液相合成，不同的氨基酸合成两肽有不同的的缩合方法，1985年9月由科学出版社出版的《多肽合成》这本书中介绍了碳二亚胺法，活化酯法，混合酸酐法，叠氮物法等方法，具体应用到两个不同的氨基酸上，需要灵活运用，经检索，未发现同一序列的化合物的优选方法， 苄氧羰基丙氨酰丙氨酸是一种常用的多肽，有多种方法可以完成，现有方法多产量不大，不适于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种苄氧羰基丙氨酰丙氨酸的制备方法，主要解决现有合成方法不适于工业化生产的技术问题。本发明的思路：苄氧羰基丙氨酸和丙氨酸甲酯盐酸盐由N,N'-二环己基碳二亚胺缩合得苄氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯，然后皂化，得到苄氧羰基丙氨酰丙氨酸。

本发明的技术方案：一种苄氧羰基丙氨酰丙氨酸的制备方法，其特征在于其制备具体步骤为，第一步反应：将丙氨酸甲酯盐酸盐加入到二氯甲烷中，加入有机碱，物质的量为丙氨酸甲酯盐酸盐的1~1.3倍，加入苄氧羰基丙氨酸，物质的量为丙氨酸甲酯盐酸盐的0.8~1.2倍，冰浴，滴加N,N'-二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液，与N,N'-二环己基碳二亚胺物质的量为苄氧羰基丙氨酸1~1.2倍，反应过夜（12-16小时），滤去二环己基脲，旋蒸去掉二氯甲烷，加入乙酸乙酯，碳酸氢钠溶液洗涤有机层，稀盐酸洗涤有机层，饱和食盐水洗涤有机层，乙酸乙酯干燥，过滤，蒸干，得白色固体，重结晶，得苄氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯；第二步反应：将苄氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯溶于酒精中，加入氢氧化钠溶液，其物质的量为苄氧羰基丙氨酸1~1.2倍，皂化，完毕后，浓缩，乙醚洗涤，加入乙酸乙酯，调pH值至酸性，乙酸乙酯提取，水洗有机层，有机层干燥，抽滤，浓缩，苄氧羰基丙氨酰丙氨酸析出，乙醚洗涤，得到产品。

所述有机碱选自胺类化合物、醇的碱金属盐、烷基金属锂化合物或胺基锂化合物中的一种，优选甲胺、乙醇钠、丁基锂或二异丙基胺基锂中的一种。

本发明的有益效果：本发明根据具体的氨基酸序列和保护基团特点，提供一种相应的两肽的的生产方法，经研究分析，选择了合适的氨基酸及缩合剂，合适的结晶重结晶方法，纯度可达98%以上，收率达85%以上，适于工业化生产。

具体实施方式

实施例1：

将丙氨酸甲酯盐酸盐加入到二氯甲烷中，加入甲胺，物质的量为丙氨酸甲酯盐酸盐的1倍，加入苄氧羰基丙氨酸，物质的量为丙氨酸甲酯盐酸盐的0.8倍，冰浴，滴加N,N'-二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液，与N,N'-二环己基碳二亚胺物质的量为苄氧羰基丙氨酸1倍，反应过夜，滤去二环己基脲，旋蒸去掉二氯甲烷，加入乙酸乙酯，碳酸氢钠溶液洗涤有机层，稀盐酸洗涤有机层，饱和食盐水洗涤有机层，乙酸乙酯干燥，过滤，蒸干，的白色固体，重结晶，得苄氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯；将苄氧羰基丙氨酰丙氨酸甲酯溶于酒精中，加入氢氧化钠溶液，其物质的量为苄氧羰基丙氨酸1倍，皂化，完毕后，浓缩，乙醚洗涤，加入乙酸乙酯，调PH值至酸性，乙酸乙酯提取，水洗有机层，有机层干燥，抽滤，浓缩，苄氧羰基丙氨酰丙氨酸析出，乙醚洗涤，得到产品。纯度98.1%，收率85%。

产物的定性分析：

      质谱：分子量 294.3  测得结果 295.20 [M+H]﹢ 317.15 [M+Na]﹢  611.50 [2M+Na]﹢

      核磁氢谱：溶剂 二甲亚砜  化学位移1.198 1.222 1.266 1.267 1.290   峰面积 6.49   化学位移 2.511峰面积 细线  化学位移 4.083峰面积 1.07  化学位移 4.199   峰面积 1.00  化学位移 5.018  峰面积 1.92  化学位移 6.028  峰面积  细线 化学位移 7.306  7.337  7.342  7.359  7.429  7.454  7.455 峰面积 5.27  化学位移 8.133  8.155  8.158 峰面积 1.02 化学位移 12.557 峰面积 0.95。

实施例2：