[发明专利]由2-羟基丙二氰合成a-羟基羧酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-羟基丙二氰合成a-羟基羧酸酯的方法。

背景技术

目前常见的a-羟基羧酸酯的化学合成方法如下：

1）使用三甲基氰硅烷和碘化锌上氰基，然后再氰基水解，反应操作相对较复杂，生物有机和药物化学杂志 (Bioorganic & Medicinal Chemistry, 19(22), 6935-6948; 2011）公开其合成方法， 反应式如下：

2）使用三甲基硅氯和六氟化磷四丁基胺与底物反应，再加入碳酸四丁胺，生成三甲基硅保护的a羟基羧酸酯，然后用四丁基氟化铵脱保护得到产品。操作及后处理复杂，纯化困难，成本较高。。

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发明内容

本发明的目的是提供一种以2-羟基丙二氰为原料合成a-羟基羧酸酯的方法。主要解决现有合成a-羟基羧酸酯的方法存在的操作及后处理复杂、反应时间长、成本较高的技术问题。

本发明的技术方案：本发明以2-羟基丙二氰的醋酸溶液与醛或酮反应，生成a-羟基羧酸酯。

本发明的具体合成工艺如下：

反应底物醛或酮溶解在相应醇类化合物中，加入2-羟基丙二氰的醋酸或三氟醋酸溶液， 然后迅速加入催化量的4-二甲氨基吡啶（DMAP）,搅拌10~120分钟。以柱层析分离得到产品a-羟基羧酸酯。 在上述工艺中，R₁为链长C1到C9的脂肪链或含0-4个取代基的芳环中的一种，R₂为H、链长C1到C9的脂肪链或含0-4个取代基的芳环中的一种，R₃为链长C1到C9的脂肪链或含0-4个取代基的芳环中的一种，R₃优选为甲基。所述芳环包括但不仅限于苯环、吡啶环、呋喃环、嘧啶环、吡咯环和噻唑环中的一种。2-羟基丙二氰在醋酸或三氟醋酸溶液中的浓度为1-10 摩尔/升。醛或酮和2-羟基丙二氰的摩尔比为1:1~1:5，反应温度为-10~50℃。4-二甲氨基吡啶和醛或酮的摩尔比0.1:1。

本发明的有益效果是：本发明针对以醛或酮为原料合成a-羟基羧酸酯的方法进行改进。通过使用2-羟基丙二氰和催化量的4-二甲氨基吡啶，避免使用常规的三甲基氰硅烷和碘化锌等试剂，反应步数增加，后处理麻烦等问题；反应时间短；反应干净；产率高；本发明所述的工艺中，反应产率可达到80%以上，反应干净。是一种安全高效的合成a-羟基羧酸酯的方法。

具体实施方式

以下实例有助于了解本发明内容，本发明包含但不局限于下列有关内容：

实施例一

苯甲醛（106 mg， 1mmol）溶解在2 mL甲醇中，加入2-羟基丙二氰的醋酸溶液 （1 mL, 1mol/L）， 然后迅速加入4-二甲氨基吡啶(12mg), 0℃下搅拌10分钟。反应液浓缩后经过柱层析分离得到a-羟基苯乙酸甲酯 (151 mg， 91%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.36-7.29 (m, 5H), 5.17 (s, 1H), 3.67 (s, 3H)。

实施例二

3，4-二甲氧基苯甲醛（166 mg， 1mmol）溶解在2 mL甲醇中，加入2-羟基丙二氰的三氟醋酸溶液 （0.4 mL, 5mol/L）， 然后迅速加入4-二甲氨基吡啶(12mg), 室温下搅拌40分钟。反应液浓缩后经过柱层析分离得到a-羟基-3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯 （199 mg， 88%）. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。

实施例三