[发明专利]一种碳青霉烯双环母核的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种碳青霉烯双环母核的制备方法

背景技术

碳青霉烯双环母核的结构如式（Ⅰ）所示

碳青霉烯双环母核的结构如式（Ⅰ）所示，是合成亚胺培南（imipenem）和帕尼培南（panipenem）的关键中间体，其化学名称为：(5R,6S)-6-[1R-1-羟基乙基]-3,7-二氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸对硝基苄酯。该化合物的合成已由专利US4739048，WO2005021560报道。

其合成路线主要为：以对硝基苄醛为起始原料，经硼氢化钠还原，酯化，重氮化，烯醇化四步反应得到化合物2-重氮基-3-三甲基硅氧-3-丁烯酸对硝基苄酯（6），4-AA（9）与(6)在路易酸氯化锌催化下室温反应得到化合物7，7水解脱去羟基保护剂，得到化合物8,8在醋酸铑催化下，进行N-H插入闭环，得到目标化合物Ⅰ

PNB：P-nitrobenzyl，TBDMS：tert-butyldimethylSilyl

该路线关键为化合物6和化合物7的合成：要求反应体系无水，反应条件比较苛刻，在工业化过程中不胜理想。

发明内容

本发明的目的是弥补现有工艺不足，提供一种操作简便，成本低更具工业化价值的碳青霉烯双环母核的制备方法

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案，它包括以下步骤：

第一步：

第二步：

第三步：

第四步：

第五步：

进一步地：第一步中，化合物4-AA与烯丙基溴的反应摩尔比为1:1～1:3，反应催化剂选自锌或镁，反应溶剂选自四氢呋喃、DMF和乙腈中的一种或多种，反应在无水无氧条件下进行，并在温度30～35℃加入烯丙基溴。

进一步地，所述第二步中，化合物Ⅱ与高锰酸钾的反应摩尔比为1:2～1:3.5，反应溶剂为丙酮和水的混合液，反应在PH=2～4条件下进行，并在温度为-5～2℃加入高锰酸钾。

进一步地：由步骤ⅲ）原料化合物Ⅲ直接到步骤ⅳ）的产物V，即由步骤ⅲ）中产物(Ⅳ)化合物不需要分离纯化直接进行步骤ⅳ）的反应。

进一步地：所述第五步中，在催化剂存在下，在溶剂中反应，所述溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种溶剂，其用量为化合物Ⅴ的1～10倍体积，优选3～5倍体积，以乙酸铑或辛酸铑为催化剂，用量为化合物Ⅴ的0.1～1%倍用量，优选0.25～0.5%倍用量，反应温度为25～100℃。

由于采用本发明的技术方案，避免了苛刻的反应条件、起始原料易得、收率稳定，更适于工业化生产。

具体实施方式

为了使本发明的目的，技术方案和优点更加清楚，下面将本发明的优选实施例子作进一步的详细描述：

1.（3S,4R）-3-[(1R)-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮（Ⅱ）的制备：

取锌粉16g，加入浓度为0.6mol/L的盐酸溶液40mL，浸泡5分钟，抽滤，滤饼依次用无水乙醇，丙酮，无水乙醚洗涤后，在温度110℃，真空条件下干燥40分钟，再在真空条件下冷却至室温，得活化锌粉，在氮气保护下保存备用。

将20g 4-AA（70mmol）溶于160mL四氢呋喃中，在氮气保护条件下，加入活化锌粉14g（215mmol）再在温度32℃条件下缓慢滴加烯丙基溴12.4mL（140mmol），滴加完毕后，在室温条件下搅拌反应3小时，抽滤，滤液冷却至10～15℃，加入浓度为1.0mol/L的盐酸溶液至混合液变澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液真空浓缩，得灰白色固体（Ⅱ）14.7g，收率78%。

将所得固体进行氢谱分析，结果如下：

1H-NMR(300MHz,CDCl3)0.08（6H，s），0.7（9H，s），1.34（3H，d,J=7.0），2.52（2H，m），3.14（1H,m）,3.95(1H,m),4.14(1H,m)，5.71(1H,m)，4.97（2H，m）.

2.（3S,4R）-3-[(1R)-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮（Ⅲ）的制备：