[发明专利](S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种合成维生素D₃衍生物他卡西醇侧链的关键中间体(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成领域。

背景技术：

1α，25-二羟基维生素D₃是维生素D₃的活性代谢物，除具有人们熟知的调节体内钙平衡的功能外，近年来还发现它具有抑制角质形成细胞过度增殖并诱导角质形成细胞分化的功能，可用于调整表皮生长、角质化和炎症，抑制牛皮癣，治疗恶性肿瘤及白血病等，但在治疗剂量时，其副作用会引起高钙尿、高钙血、肾钙质沉着、肾石病和软组织钙化，使其应用受到限制。因而，发展一种能减少钙活性，增加细胞分化活性可用于抑制牛皮癣的维生素D₃类似物便成了当今维生素D₃类似物研究的主要发展方向(Lisa D.Coutts，William B.Geiss，Brian T.Gregg，et al，A Stereospecific Synthesis of24(S)-Hydroxy-vitamin D₂，a Prodrug for1α，24(S)-Dihydroxyvitamin D₂[J]，Organic Process Research&Development2002，6(3)：246-255)。

1α，25-二羟基维生素D₃的合成类似物1α，24R-二羟基维生素D₃具有1α，25-二羟基维生素D₃的细胞调节功能却没有与钙相关的副作用，在专利WO9936400中介绍了这一类似物他卡西醇的合成方法，其中涉及到一个关键的手性中间体(S)-1，2-环氧-3-甲基丁烷，该中间体成本较高，比较昂贵，反应副产物较多，限制了大规模工业生产。随着碳碳键偶联反应的发展以手性侧链直接作为偶联试剂在维生素D₃衍生物的合成中也越来越受到人们的重视，例如：偶联试剂之一(S)-3-甲基-2-羟基-1-溴丁烷的合成，该试剂以前是用溴甲基异丙酮为原料，经硼氢化钠还原，再经拆分而来；或者由溴甲基异丙酮经手性催化还原得到；前者还原后拆分成本较高，而后者手性催化还原反应中的手性催化剂价格昂贵，反应时间长达10天以上，且对映异构选择性也仅50％左右(Herbert C.Brown and G.Ganesh Pail，Selective reductions.37.Asymmetric reduction of prochiral ketones with B-(3-Pinanyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonane，J.Org.Chem.，1985，50(9)：1384-1394)，不利于工业生产。由于上述限制，提高了合成目标化合物的成本，不利于工业化生产。据此我们探索了新的合成方法，本发明用新化合物(S)-3-甲基-2-(叔了基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷代替(S)-1，2-环氧-3-甲基丁烷成功合成了目标产物，为工业生产打下基础。

发明内容：

本发明提供一种以天然存在的L-缬氨酸为手性源合成他卡西醇侧链化合物的关键中间体(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的方法。

本发明主要内容涉及一种如式5所示的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和如式6所示的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷中间体的合成方法。

本发明与现有技术相比，其显著优点：(1)将基于氨基酸的(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷两种新化合物，应用于维生素D₃类衍生物的合成；(2)以天然氨基酸为手性源，合成过程中手性保持，避免了手性拆分；(3)合成原料廉价易得、反应条件温和。

附图说明：

图1是本发明(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷合成方法的流程图；