[发明专利]一种莫西沙星盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于莫西沙星合成领域，涉及一种莫西沙星盐酸盐的制备方法。

背景技术

莫西沙星是8-甲氧基氟喹诺酮类广谱抗菌药物，用于治疗急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎呼吸道感染的成人，以及皮肤和软组织感染，由德国拜尔公司研发，1999年分别在德国和美国上市，2002年在中国上市。莫西沙星游离碱的化学名称为1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，药用形式是莫西沙星盐酸盐（化合物V）。

拜尔公司在专利 (EP550903、US7115744)报道的合成方法如下:

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以1-环丙基-6,7,8-三氟-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸VI为原料，在乙腈和DMF混合溶剂中，DABCO存在下，与(4aS,7aS)-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶VII进行缩合反应，所得产物VIII溶于四氢呋喃，在甲醇和叔丁醇钾存在下，进行甲氧基取代反应得到莫西沙星钾盐，经酸化后，转化为莫西沙星盐酸盐一水化合物IX。该合成路线总收率不高，而且化合物VIII的8位氟转化为甲氧基, 反应条件较苛刻，操作繁琐。

 1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯由于8位甲氧基存在，7位氟和有机胺进行取代反应活性差，但与硼酸和乙酸酐制备混合酸酐反应，转化为硼螯合物可增加7位氟取代反应活性。文献(中国医药工业杂志2004年3期129-130页)和专利(US2006264635)报道了化合物Ia和侧链VII进行缩合反应，水解制备莫西沙星游离碱和盐酸盐的方法。

 

将1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯转化为1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐Ia，7位氟反应活性增加，与化合物VII反应制备莫西沙星游离碱，反应条件温和，副产物减少，两步总收率高(80%)。该方法不足之处是，化合物VII在保存过程中颜色逐渐加深，如不进行减压蒸馏纯化，将直接影响成品莫西沙星盐酸盐的质量。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术存在的上述问题，提供一种以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐(化合物Ia)或1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸根-硼-二丙酸酐(化合物Ib)分别和(4aS,7aS)-1-叔丁氧羰基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶(式II化合物)反应，制备中间体1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-1-叔丁氧羰基-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐(化合物IIIa)或1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-1-叔丁氧羰基-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸根-硼-二丙酸酐(化合物IIIb)，然后分别水解和脱保护得到莫西沙星游离碱1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(式IV化合物)，最后与盐酸成莫西沙星盐酸盐(式V化合物)的方法。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实施的：

一种莫西沙星盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

（1）以式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物为起始原料，按摩尔比式Ⅰ化合物：式Ⅱ化合物=1：0.9-1.5投料，在碱性条件下在反应溶剂中反应，反应温度为0-100℃，反应时间为1-30小时，生成式Ⅲ化合物，

（2）式Ⅲ化合物在酸性条件下，在反应溶剂中进行水解和脱保护基反应，反应温度为20-100℃，反应时间为1-7小时，得到式Ⅳ化合物，然后成盐转化为式V所示的莫西沙星盐酸盐，

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    本发明合成路线如下：