[发明专利]E-3，4-二羟苯乙烯基磺酰胺和磺酸酯类化合物的制备方法及其作为神经保护剂的应用

说明书

技术领域

本专利涉及E-3，4-二羟苯乙烯基磺酰胺和E-3，4-二羟苯乙烯基磺酸酯类化合物在制备神经退行性疾病的神经保护性药物中的用途，同时还涉及这些类化合物的制备方法。 

背景技术

神经退行性疾病是一类慢性、进行性神经疾病。该类疾病主要包括阿兹海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、小脑萎缩症、不同类型脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、原发性侧索硬化等。近年来，神经退行性疾病发病人数日益增多，例如，阿兹海默病症在我国患病率达2％～5％，且每年新发病达1％。研究发现，神经退行性疾病是由多种不同原因造成的，包括神经元或神经胶质细胞不能提供充分的营养、谷氨酸受体活性过高、活性氧水平过高、线粒体能量产生减少、炎症、病毒感染以及细胞核或线粒体DNA突变等，它们之间相互影响，最终导致神经功能失调和细胞死亡。由于作用机制复杂多样，至今尚无有效成熟的方法和药物防治该疾病。因此有必要寻找治疗此类疾病高效且多靶点的药物。 

咖啡酸苯乙酯(CAPE)，一种从天然蜂胶中提取的天然产物，具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、抗动脉粥样硬化以及抗HIV-1整合酶等(Chen Y.，Wang S.，et al.Anti-cancer drugs.2001，12(2)，143-149)。最近，研究发现咖啡酸苯乙酯可以通过阻断神经退行性损伤，发挥神经保护作用(Wei X，Ma Z.，Fontanilla CV.，et al.Neuroscience.2008，155(4)，1098-1105)。由于咖啡酸苯乙酯不易透过血脑屏障，且在体内代谢速度快(Nicola C.，Luana K.，et al.Joural of Agricultrual and Food Chemistry.2007，55，3398-3407)，因此神经保护活性受到一定的限制。发明人以咖啡酸苯乙酯为先导化合物，根据生物电子等排原理和氢键作用理论等设计了两类新型化合物，更易通过血脑屏障，稳定性更强，从而大大提高神经保护活性。 

发明内容

本发明的目的是提供E-3，4-二羟苯乙烯基磺酰胺和E-3，4-二羟苯乙烯基磺酸酯类化合物在神经退行性疾病药物的应用，及这些化合物的制备方法。 

针对咖啡酸苯乙酯不易透过血脑屏障，且在体内代谢速度快的缺点，我们对其进行结构修饰，使新化合物更易透过血脑屏障，稳定性更强，从而提高神经保护活性。将酯基团改进为磺酰胺或磺酸酯基团，原因在于这些基团存在于多个神经保护靶点药物(Caspase3抑制剂、NMDA受体拮抗剂和支链转氨酶抑制剂)的母核结构中，因此α，β-不饱和磺酰胺或磺酸酯基团在神经保护活性方面起着至关重要的作用，另外，磺酰胺或磺酸酯基团可以降低代谢速度、增强稳定性；将酚羟基进行选择性保护，可以增加脂溶性，从而增强透过血脑屏障能力。本发明进一步涉及化合物体外透过血脑屏障能力评价。 

本发明人通过体外抗氧化能力评价及细胞水平的神经保护活性评价发现，通式I化合物能够通过清除自由基活性评价、抑制一氧化氮生成模型评价、抑制H₂O₂诱导细胞损伤模型评价、抑制6-OHDA诱导细胞损伤模型评价等体现神经保护作用，其保护作用明显强于先导化合物咖啡酸苯乙酯(CAPE)。本发明通式I化合物可用于神经保护作用的药物，治疗阿兹海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、小脑萎缩症、不同类型脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、脑缺血、原发性侧索硬化等。 

根据本发明的一个实施方案，本发明涉及通式I类衍生物： 

通式I