[发明专利]一种丁酸氯维地平的制备方法

权利要求书

1.一种丁酸氯维地平中间体化合物4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的制备方法，包括如下步骤：

（1）将2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸芳香环取代甲酯、3-氨基-2-丁烯酸甲酯混合反应，得到4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸芳香环取代甲酯；

（2）将4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸芳香环取代甲酯进行氢解反应，得到4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，乙酰乙酸芳香环取代甲酯或4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸芳香环取代甲酯中所述的芳香环取代甲酯为苯基甲酯、取代的苯甲酯、吡啶甲酯、或取代吡啶甲酯，优选地，为苯基甲酯。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的氢解反应是在有机溶剂中进行的，优选地，在甲醇、或乙醇中进行。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的氢解反应温度为0-30℃；优选温度为20-25℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的氢解反应的反应时间为2-40小时。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的氢解反应是在存在催化剂的条件下进行的；所述的催化剂为钯碳、铂、氧化铂、或雷尼镍等，优选地，为钯碳。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的氢解反应是在加压的条件下进行的。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述的加压的条件是压力为0.5-5atm，更优选压力为1-1.2atm。

9.一种丁酸氯维地平中间体化合物4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的制备方法，包括如下步骤：

（1）将2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸苯甲酯、3-氨基-2-丁烯酸甲酯混合反应，得到4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸苯甲酯；

（2）将4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸苯甲酯进行氢解反应，得到4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸；

其中，所述的氢解反应是在有机溶剂中进行的，优选地，在甲醇、或乙醇中进行；

所述的氢解反应温度为0-30℃；优选温度为20-25℃；

所述的氢解反应的反应时间为2-40小时；

所述的氢解反应是在存在催化剂的条件下进行的；所述的催化剂为钯碳、铂、氧化铂、或雷尼镍等，优选地，为钯碳；

所述的氢解反应是在加压的条件下进行的，优选地，压力为0.5-5atm，更优选压力为1-1.2atm。

10.一种丁酸氯维地平的制备方法，包括：

i）4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的制备；

ii）4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸与正丁酸氯甲酯反应，得到丁酸氯维地平；

其中，4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的制备是采用权利要求1至9中任一权利要求所述的制备方法。