[发明专利]一种丁酸氯维地平的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种新型抗高血压药物丁酸氯维地平（Clevidipine Butyrate）的制备方法。

背景技术

高血压危重症与围术期高血压均是常见且对患者危害极大的疾病，采用静脉注射降压药对其进行治疗能够快速控制血压，从而减少各种并发症的发生。丁酸氯维地平是一种新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道拮抗剂，同时也是美国FDA近十年来批准的首个静脉注射用抗高血压药。它起效迅速、作用时间短、易于调控、副作用少、在血液和组织中进行代谢，因而是十分理想的静脉注射用抗高血压药，将是急诊室、手术室和重症监护室患者血压控制的重要选择。

涉及丁酸氯维地平原料药的合成方法主要有下列专利和文章：WO2000/31035、WO1995/12578、CN101759631A、《中国医药工业杂志》，2009，40（10），791、《中国医药工业杂志》2010，41(3),170、《中国医药工业杂志》2011，42（7），484、《现代药物与临床》2011，26（1），40、Chem.Pharm,Bull.1994,42,1579、Chem.Pharm,Bull.1993,41,1049、Chem.Pharm,Bull.1993,41,108。报道的合成方法各有其优缺点。

专利WO1995/12578报道了多条丁酸氯维地平的合成路线，其实施例只介绍了从中间体Ⅱ出发通过酯化合成丁酸氯维地平的路线，专利WO1995/13066也报道了从中间体Ⅱ出发通过酯化合成丁酸氯维地平，但中间体Ⅱ的合成及其他合成路线的反应情况均未提及。

专利WO1995/31035报道了从4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸丙腈酯出发合成丁酸氯维地平，但未提及中间体Ⅵ的制备。

专利CN101759631A、《中国医药工业杂志》2011，42（7），484、《现代药物与临床》2011，26（1），40、Chem.Pharm,Bull.1994,42,1579、Chem.Pharm,Bull.1993,41,1049、Chem.Pharm,Bull.1993,41,108报道了丁酸氯维地平的合成，此法使用了价格较贵的3-腈基丙醇，且水解时产生大量的含醇的废水。

《中国医药工业杂志》2010，41(3),170报道了丁酸氯维地平的合成路线，但其中甲酯水解过程中不可避免的伴随双水解产物的形成，因此反应条件苛刻，较难控制，且产生含醇的废水量大，不适合大工业生产。

综上所述，丁酸氯维地平的制备中均采用4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸作为其必要中间体（以下简称“单羧酸”中间体）。而采用上述方法制备得到的“单羧酸”中间体都不可避免的含有杂质4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶-二羧酸（以下简称：“二羧酸”杂质）；“二羧酸”杂质的存在可向丁酸氯维地平中引入相应杂质，因此要得到符合药用要求的丁酸氯维地平需要繁琐、复杂的纯化过程。因此，有必要进一步改进丁酸氯维地平的制备方法。

发明内容

本发明人经大量的实验，令人惊奇地发现了一种丁酸氯维地平及其中间体化合物的制备方法，通过该制备方法得到的丁酸氯维地平纯度高，且几乎不含“二羧酸”杂质。

本发明的一个目的是提供丁酸氯维地平中间体化合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供一种丁酸氯维地平的制备方法。

具体地说，本发明提供了一种丁酸氯维地平中间体化合物4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸（以下简称“单羧酸”中间体）的制备方法，包括如下步骤：

（1）将2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸芳香环取代甲酯、3-氨基-2-丁烯酸甲酯混合反应，得到4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸芳香环取代甲酯；

（2）将4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸芳香环取代甲酯进行氢解反应，得到4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸。