[发明专利]一种6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

6-溴-2-吡啶甲酸甲酯是一种重要的有机中间体，在化工和制药领域具有不可替代的作用。它是合成治疗糖尿病和肥胖病的11-β羟基类固醇脱氢酶抑制剂及相关化合物的重要原料；也是合成治疗艾滋病和其他疾病的趋化因子受体的重要前体。

有文献报道以2,6-二溴吡啶为原料，经过锂卤交换、锂化物与二氧化碳加成、酯化得到产物6-溴-2-吡啶甲酸甲酯。该路线反应条件容易控制，反应比较稳定，但最后一步酯化反应是用浓硫酸催化，因浓硫酸具有较强的腐蚀性，酯化反应过程有较多的副反应产生，造成后处理非常麻烦，产物纯度不够且极难纯化，最终导致产率低下，制备成本高，分离困难等弊端，因而不适合大规模的工业化生产。

如何能提高6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制备产率，降低生产成本，成为了6-溴-2-吡啶甲酸甲酯制备领域亟待解决的技术问题之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，该方法用有机酸-对甲苯磺酸作为催化剂催化6-溴-2-吡啶甲酸的酯化反应，副反应少，后处理简单，产品易于分离，得到的产物产率高、纯度高、质量好。

本发明提供了一种6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，包括：用对甲苯磺酸作为催化剂催化6-溴-2-吡啶甲酸与无水甲醇的酯化反应。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，所述方法包括：将无水甲醇、6-溴-2-吡啶甲酸和对甲苯磺酸在搅拌下加热回流2-8小时，其中6-溴-2-吡啶甲酸与无水甲醇的摩尔比1:40-60，6-溴-2-吡啶甲酸与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.06-0.2，反应完毕后冷却至室温，将反应体系旋干后，将固体溶于有机溶剂，洗涤，干燥，过滤，浓缩，浓缩产物用混合溶剂重结晶得到6-溴-2-吡啶甲酸甲酯。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中6-溴-2-吡啶甲酸与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.1-0.16。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中加热回流4-6小时。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中混合溶剂是体积比为1:10-20的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:15。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中6-溴-2-吡啶甲酸由6-氨基-2-甲基吡啶经过重氮化、溴代、氧化得到。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中6-溴-2-吡啶甲酸的制备方法包括：

在-20~-10℃向氢溴酸和6-氨基-2-甲基吡啶中滴加液溴，其中6-氨基-2-甲基吡啶与氢溴酸的摩尔比是1:2-5，6-氨基-2-甲基吡啶与液溴的摩尔比是1:1.0-1.5，滴加完毕后反应1-3小时；在-10~0℃滴加浓度为20-35质量%的亚硝酸钠水溶液，其中亚硝酸钠与6-氨基-2-甲基吡啶的摩尔比是1-1.2:1，滴加完毕后在0-15℃反应0.5-1小时，调节pH至10-12，室温反应0.5-2小时，静置分层，萃取水相，合并有机相，洗涤，用干燥剂干燥，浓缩有机相，减压蒸馏，得到6-溴-2-甲基吡啶；

在50-80℃搅拌下向6-溴-2-甲基吡啶和水中加入氧化剂，其中6-溴-2-甲基吡啶与氧化剂的摩尔比是1:2-3，之后反应4-10小时，过滤，调节滤液pH值至2-3，有固体析出，过滤、洗涤并干燥固体得到6-溴-2-吡啶甲酸。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中6-氨基-2-甲基吡啶与氢溴酸的摩尔比是1:3-4；6-氨基-2-甲基吡啶与液溴的摩尔比是1:1.1-1.3。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中氧化剂是硝酸、酸性重铬酸钾、三氧化铬、硫酸和高锰酸钾中至少一种。

本发明的有益效果主要体现在：

1.本发明采用对甲苯磺酸作为6-溴-2-吡啶甲酸酯化的催化剂，因对甲苯磺酸是一种较强的有机酸，无氧化性，能够克服现有工艺用无机酸催化酯化反应造成副反应多的不足，减少了酯化过程中副反应的发生，后处理相对简单，产品易于分离，大幅提高了制备产率。

2.本发明的一个实施方案，以6-氨基-2-甲基吡啶为原料，经过重氮化、溴代、氧化、酯化得到6-溴-2-吡啶甲酸甲酯。该合成路线原料易得，反应条件温和，操作简单，可获得高产率、高纯度的产品。