[发明专利]哌嗪酮醇类磷酸二酯酶-5抑制剂

说明书

^一、技术领域

本发明涉及一种预防和治疗阳痿的哌嗪酮醇类磷酸二酯酶-5抑制剂及其制备方法和用途，属于药物技术领域。

二、背景技术

阳痿病发病率非常高，在40岁以上的男性中大约有52％的人患有此病证，特别是不良的生活习惯，如喝酒、抽烟、睡眠障碍，缺乏锻炼者，发病率更高。另外病理原因，许多慢性病如糖尿病、高血压、高血脂、心脏病等均能诱发不同程度的阳痿。随着人口老龄化以及工作、就业等压力增大，竞争加剧，其阳痿的发病率也逐年增加，并正在向低龄化方向发展，解除阳痿患者的痛苦，改善人们特别是老年患者的生活质量，是为一种迫切需要。现在已经上市的药物主要是西地那非、伐地那非等，但这些药物的生物利用度不高，毒性大，副作用多且大，特别是对头部的副作用大，药物作用时间短等缺点，人们需要更安全更有效的药物，所以开发新的药物是显而易见的。

三、发明内容

根据西地那非的药物代谢动力学机理，分析其结构和代谢关系，增加西地那非分子的水溶性，改变药物在体内的酯水分配因数，调节药物的理化性质，改善药物的疗效，减少药物的毒性，同时增加药物本身的水溶性，期望提高药物的疗效的同时，延长药物作用时间，减少药物副作用特别是对头部的副作用，降低药物的毒性。本发明根据这一指导思想，进一步改善药物化合物的脂水分配因数，期望获得更好的药物。本着这一思路，本发明公开了一类治疗阳痿的哌嗪酮醇类磷酸二酯酶-5抑制剂化合物，且本发明所公开的化合物预防和治疗阳痿的作用明显优于西地那非。

式(I)化合物或式(I)化合物的可药用的盐或其可药用的季铵盐或其构型异构体或其立体异构体或其溶剂合物或其前药：

式(I)

其中，R₁为4-R7氧基-3-(6、7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并[4.3d]嘧啶-5-基)苯磺酰基，或4-R7氧基-3-(6、7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并[4.3d]嘧啶-5-基)苯磺酰基，或4-R7氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰基，或4-R7氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰基；

R₂为H，或C₁-C₆烷基或取代烷基；

R₃、R₄、R₅、R₆分别为H，或氧，或羟基或取代羟基，但不同时为H；

虚实键与H，或羟基或取代羟基相连时为单键；

虚实键与氧相连时为双键；

当R₃、R₄、R₅、R₆同时存在两个或两个以上羟基或取代羟基时，它们可为顺式或反式；

R₇为C₁-C₃烷基。

本发明式(I)化合物所优选的化合物具有式(II)所示结构：

式(II)

其中R₁、R₂、及R₁中的R₇如上所述；R₅、R₆分别为羟基或取代羟基，它们可互为顺式或反式；R₅、R₆分别为H；

式(II)化合物所优选的化合物例子为：

1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，3-二氧代-4-乙基哌嗪；

1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，3-二氧代-4-乙基哌嗪；

1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，3-二氧代-4-乙基哌嗪；

1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，3-二氧代-4-乙基哌嗪；

本发明式(I)化合物所优选的化合物具有式(III)所示结构：

式(III)