[发明专利]一种盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸多奈哌齐，更具体的说，涉及一种盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride）是由日本卫材制药公司开发的药品，1997年在美国批准上市。由于其具有优良的抗乙酰胆碱酯酶的活性，且对肝脏无毒性，现被广泛用于临床预防、治疗和改善阿尔茨海默病。盐酸多奈哌齐的化学名为1-苄基-4-[（5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮）-2-基]甲基哌啶盐酸盐，分子式为C₂₄H₂₉NO₃·HCl，分子量为415.95，其结构式如下所示：

不同晶型的药品，对于产品用药、销售和储藏都有重大的意义，而根据日本卫材制药公司在专利申请(公开号：WO9746526A1）中公开的盐酸多奈哌齐有六种不同形态的晶型，分别为盐酸多奈哌齐I、Ⅱ、III、Ⅳ、Ⅴ多晶型物和无定形态，其中的盐酸多奈哌齐I晶型都是含有1摩尔左右的水分。又如中国专利申请（公开号：CN1221404A）和国际专利申请（公开号：WO9746526A1）中公开的盐酸多奈哌齐I晶型的水分含量均在5.19%～5.72%之间（相当于含有1摩尔的水左右）。可见，现有的盐酸多奈哌齐I晶型大都含有水分，然而，现行的美国药典34版以后公布的盐酸多奈哌齐为无水物，水分含量要求小于0.4%，对于含有相当于1摩尔水的盐酸多奈哌齐I晶型来说，则无法达到美国现行药典的要求。

为了得到盐酸多奈哌齐无水I晶型，中国专利申请（公开号：CN102060752A）首次公开了一种盐酸多奈哌齐无水I晶型及其制备方法，仔细对比其公开的盐酸多奈哌齐无水I晶型的X-射线衍射图和中国专利申请（公开号：CN1221404A）中公开的盐酸多奈哌齐I晶型的X-射线衍射图，两者的2-Theta的位置峰有几处明显不同，可以看出其实际上可能是一种新的晶型，姑且以盐酸多奈哌齐无水I晶型命名；同时，中国专利申请（公开号：CN102060752A）还公开了该盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，将盐酸多奈哌齐多晶型或无定型盐酸多奈哌齐加入低级醇中在温度为-20℃～20℃的条件重结晶，在真空条件下冷却烘干，得到盐酸多奈哌齐无水I晶型。该方法的关键是低级醇的选用（尤其是采用甲醇溶剂），主要是由于甲醇等低级醇的分子大小和水接近，在体系中起到阻滞水分进入盐酸多奈哌齐的晶格的作用，从而为后期的顺利烘干得到盐酸多奈哌齐无水I晶型的目标化合物创造了条件，但是，经过深入研究发现，不同的干燥方式，还是会得到不同的结果，具体的烘干条件和方式及结果见以下表1：

上述表1中的“√”表示在该干燥条件下。

从表1中的结果可以看出，该方法对烘干条件的要求较高，不利于实际生产操作。另一方面，由于体系中含有水分，如果加入不良溶剂（所述的不良溶剂是指盐酸多奈哌齐I晶型在该溶剂中的溶剂度较差的溶剂），比如说加入醚类溶剂异丙醚或乙醚，由于异丙醚等不良溶剂对醇溶剂共溶和对水不溶的等点，能够逼使体系中的水分进行入盐酸多奈哌齐的晶格，容易导致形成结晶水，从而使得到的盐酸多奈哌齐I晶型含有结晶水，无法通过烘干方式得到无水I晶型。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种新的盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：

A、将多奈哌齐游离碱加入醇溶剂中，再加入盐酸或氯化氢，测定体系中水分的含量，再加入原甲酸三甲酯，原甲酸三甲酯与水的摩尔比为1.0～1.5：1.0，在40℃～60℃的条件下进行成盐反应；

B、成盐反应结束后，在惰性气体的保护下，冷却结晶、过滤和干燥，得到盐酸多奈哌齐无水I晶型。