[发明专利]人CD22特异性抗体及其治疗和诊断应用

说明书

本申请是专利申请号为200710085290.4、申请日为2003年5月2日（国际申请号为PCT/GB2003/001934）、发明名称同上的发明专利申请的分案申请。 

发明领域

本发明涉及一种对B淋巴细胞抗原(CD22)的抗原决定簇具有特异性的抗体分子。本发明也涉及所述抗体分子的治疗用途和制备所述抗体分子的方法。 

背景技术

在天然抗体分子中，有两条重链和两条轻链。每条重链和每条轻链在其N-末端有一个可变区。每个可变区由4个构架区(FR)和交互的3个互补性决定区(CDR)组成。通常可变区的残基按照Kabat等发明的系统编号。该系统是美国健康与人类服务部NIH USA的Kabat等于1987年在“Sequence of Proteins of Immunological Interest”中提出(在下文简称为“Kabat等(参见上文)”)。除非另有说明，否则在本说明书中使用该编号系统。 

Kabat残基命名经常与氨基酸残基的线性编号不一致。无论是构架区还是CDR，实际的线性氨基酸序列可能比严格的Kabat编号含有较少或额外的氨基酸，这些较少或额外的氨基酸对应于基本可变区结构中截短的或插入的结构组分。对于给定的抗体，通过与具有“标准”Kabat编号序列的抗体序列中的同源残基比对，可确定残基的正确Kabat编号。 

根据Kabat编号，重链可变区的CDR位于残基31-35(CDR-H1)、残基50-65(CDR-H2)和残基95-102(CDR-H3)中。 

根据Kabat编号，轻链可变区的CDR位于残基24-34(CDR-L1)、残基50-56(CDR-L2)和残基89-97(CDR-L3)中。 

欧洲专利申请EP-A-0239400描述了CDR移植抗体(CDR-grafted antibody)的构建，该申请公开了一种其中使用长的寡核苷酸通过定点诱变将小鼠单克隆抗体的CDR移植到人免疫球蛋白可变区的构架区的方法。CDR决定抗体的抗原结合特异性并且是可变区的构架区上携带的相对短的肽序列。 

最早有关通过CDR移植的人源化(humanising)单克隆抗体的工作，是在识别合成抗原例如NP的单克隆抗体上进行。然而，Verhoeyen等(Science,239,1534-1536,1988)和Riechmann等(Nature,332,323-324,1988)分别描述了其中通过CDR移植使识别溶菌酶的小鼠单克隆抗体和识别人T细胞上的抗原的大鼠单克隆抗体人源化的实例。 

Riechmann等发现在CDR移植物中，单独CDR的转移(如Kabat等定义(Kabat等(参见上文)和Wu等，J.Exp.Med.，132,211-250,1970)不足以提供令人满意的抗原结合活性。已发现许多构架残基必须改变以便使它们与供体构架区的那些残基相对应。国际专利申请号WO90/07861描述了用于选择需要改变的构架残基的建议标准。 

已公开了许多讨论CDR移植抗体的综述，包括Vaughan等(Nature Biotechnology,16,535-539,1998)。 

恶性淋巴瘤是一类变化较多的肿瘤。大多数情况发生在老年人中。目前在美国有200,000位至250,000位患者患有非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkins Lymphoma)(NHL)。在美国该病是增长第二快的癌症，以每年新增约55,000例的速度增加。该病的发生率增长已不能简单地通过老龄人口增长和暴露在已知危险因素中来解释。 

淋巴瘤的分类比较复杂，近十年已有进展。在1994年采用了修订的欧洲-美国淋巴瘤(REAL)分类法。该分类法将B细胞淋巴瘤(最常认定的)、T细胞淋巴瘤和不能分类的原发性淋巴瘤归入公认的亚型。在平常的实践中，依据它们的一般组织学外观而将NHL分为低度、中度和高度的分类法充分反映了它们的临床特征。 

NHL主要影响淋巴结，但在个别患者中，肿瘤可累及其它解剖学部位，例如肝、脾、骨髓、肺、肠和皮肤。该疾病通常表现为无痛的淋巴结肿大。结外淋巴瘤(extranodal lymphoma)最常见影响肠，尽管实际上每种器官的原发性淋巴瘤已有记载。全身症状包括发热、盗汗、乏力和体重减轻。