[发明专利]一种左乙拉西坦生物黏附缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物新技术领域，涉及一种左乙拉西坦生物黏附缓释片剂及其制备方法。

背景技术   

胃肠道生物黏附给药系统是指具有生物黏附性的聚合物由于表面湿润或膨胀而与胃、肠黏膜黏液层/上皮细胞表面之间的生物黏附，延长药物在胃肠道停留时间或特定部位作用时间的给药系统。胃肠道生物黏附缓释片与普通片剂相比具有如下优点：（1）延长制剂在胃肠道的滞留时间，减小胃排空对药物胃肠道转运的影响，提高生物利用度；（2）提高吸附-吸收部位的药物浓度，使该部位产生一个促进细胞被动吸收的驱动力；（3）药物从制剂中释放出后可立即被吸收，不需经过稀释过程。生物黏附制剂不是直接与黏膜发生作用，而是先与黏膜表面的黏膜层相互作用，两者接触产生的黏液将黏膜和黏膜层联系起来。一般黏附作用有三种类型：（1）机械作用，生物黏附缓释制剂渗透入黏膜组织，形成一种不可逆的作用力；（2）生物黏附缓释制剂与黏膜表面接触发生化学反应形成一种新的物质；（3）各种吸引力组成的综合作用，其中包括水化力、疏水键力、范德华力、氢键以及立体化学构象相互作用产生的黏附力。

左乙拉西坦（Levetiraecetam）的化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式C₈H₁₄N₂O₂，分子量170.21，其结构示意图如图1所示。左乙拉西坦为白色或类白色结晶性粉末，易溶于水，可溶于乙腈，几乎不溶于正己烷。左乙拉西坦药代动力学与给药剂量呈线性关系，生物利用度能达到100％，给药0.6～1.3h血药浓度达到峰值（C_max）。每天给药两次可在两天后达到稳态血药浓度，进食不影响左乙拉西坦的吸收程度，但影响其吸收速度。其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合（<10%），代谢率极低，大部分以原形从尿液中排出（大约93%在48h内排泄）。

左乙拉西坦最初由比利时联合化工企业有限公司（UCB Pharma, Inc.）研制；2000年在美国以普通片剂上市，用于成人部分性癫痫发作；2005年美国FDA批准了用于4岁及以上儿童部分性癫痫发作的普通片剂和口服液；2008年美国FDA批准了左乙拉西坦缓释片剂。我国于2006年批准进口商品名为开普兰的左乙拉西坦普通片剂，但该左乙拉西坦普通片剂临床使用的主要副作用有嗜睡、乏力、头晕、协调困难和行为失常等，这些副作用与药物血浆浓度成正相关。

发明内容

本发明的目的之一为了解决上述的因服用左乙拉西坦普通片剂而导致血药浓度波动大，从而引起的嗜睡、乏力、头晕、协调困难和行为失常等较大毒副作用,以及提高部分性癫痫发作患者的依从性而提供一种左乙拉西坦生物黏附缓释片。

本发明的目的之二是提供上述的一种左乙拉西坦生物黏附缓释片的制备方法。

本发明的技术方案

一种左乙拉西坦生物黏附缓释片，按重量百分比计算，其组成及含量如下：

左乙拉西坦          50-68%

缓释骨架材料        20-41.5%

生物黏附材料        6-12%

润滑剂              0.7-1.1%

助流剂              0.5-0.7%

粘合剂              0-0.1%

所述的缓释骨架材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、海藻酸钠、黄原胶、壳聚糖、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、羟甲基纤维素中的一种或两种以上组成的混合物，优选为羟丙基甲基纤维素；该缓释骨架材料可以增加高粘度亲水性聚合物水溶液的粘度，从而能更有效地控制在水中溶解度很大的左乙拉西坦的释放速度；

所述的生物黏附材料为明胶，羧甲基纤维素钠，卡波姆，交联聚维酮，淀粉，植物凝集素中的一种或两种以上组成的混合物，优选为卡波姆；该生物黏附材料具有一定的缓释性能，通过与缓释骨架材料的结合，共同调节左乙拉西坦的释放速度，起到更好的防止突释的效果；

所述的粘合剂为水、不同体积分数的乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或其他纤维素类中的一种或两种以上组成的混合物，优选为浓度5%的羟丙基纤维素水溶液；

其中所述的不同体积分数的乙醇为50%、70%或90%的乙醇水溶液；

所述的润滑剂可选用硬脂酸镁、聚乙二醇类、滑石粉、月桂醇硫酸镁、氢化植物油中的一种或两种以上组成的混合物，优选为硬脂酸镁；