[发明专利]头孢孟多酯钠化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及头孢孟多酯钠化合物及其药物组合物。

背景技术

头孢孟多酯钠化学名称7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，为第二代头孢菌素，除具头孢唑啉相同作用外，还对一些革兰阴性菌有抗菌作用。抗菌谱与头孢噻啶相似，对革兰阳性球菌不如头孢噻啶。本品主要特点是对革兰阴性菌作用强，优于头孢唑啉。对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属，本品最有效。临床上主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。由于尿药浓度高，对尿路感染有高效。现有技术中，头孢孟多酯钠使用剂型一般为注射用粉针制剂，含有少量的头孢孟多，由于头孢孟多在水中溶解度较小，需要在制剂中加入碳酸钠作为助溶剂，临床使用配制注射液时会产生大量二氧化碳，给使用带来不方便。

中国专利ZL201010257886.X公开了一种头孢孟多酯钠的水合物该水合物含有5个结晶水，稳定性好，易溶解。中国专利ZL201010199235.X公开了一种头孢孟多酯钠组合物，该组合物包括质量百分比为99.00%～99.90%头孢孟多酯钠水合物晶体和0.1～1.00%的苯甲酸钠，其中所述的头孢孟多酯钠水合物含有2.5个结晶水。中国申请201210284600.6公开了一种头孢孟多酯钠化合物及其组合物，该化合物的X- 射线粉末衍射主要峰在11.45、13.63、14.68、15.69、18.39、20.30、26.09、27.11、28.74、30.27、31.90、34.01、35.88衍射角显示。

上述的技术方案中，中国专利ZL201010257886.X和中国专利ZL201010199235.X都是制备成头孢孟多酯钠的水合物，但含有结晶水的物质往往在制剂过程中出现结晶水不稳定的缺陷，如中国专利ZL201010257886.X的长期试验和加速试验的稳定性显著下降，中国专利ZL201010199235.X所要求保护的制剂中加入了苯甲酸钠，而苯甲酸钠作为一种防腐剂存在安全隐患，已经在一些国家禁用。中国申请201210284600.6公开的头孢孟多酯钠的化合物虽然有较高的稳定性，但由于其并没有解决溶解性的问题，不溶性微粒较多，在制剂中仍然添加了大量碳酸钠（100g头孢孟多酯钠中加了18～20g碳酸钠），或者添加了利多卡因、还原性谷胱甘肽和谷氨酸钠，而利多卡因和还原性谷胱甘肽均为有活性的药物，一起使用存在不确定的安全隐患。

为了克服上述问题，本申请人经过大量研究，终于得到一种头孢孟多酯钠晶体化合物和其药物组合物，该化合物不含结晶水 ，不溶性微粒少 ，杂质含量少，并保持极高的稳定性，该药物组合物溶解迅速，保持极高的稳定性，大大提高了头孢孟多酯钠使用的便捷性和安全性。

发明内容

本发明提供一种稳定的的头孢孟多酯钠化合物、制备方法及其药物组合物。

本发明提供的头孢孟多酯钠化合物结构式如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）

所述的头孢孟多酯钠化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为8.8°、9.5°、10.2°、11.3°、12.0°、14.4°、16.8°、17.3°、20.6°、25.0°、27.8°、28.1°、30.2°显示。

所述的头孢孟多酯钠化合物的X射线粉末衍射图见图1。

所述的头孢孟多酯钠实体化合物的熔点为205～210℃。

本发明所述的头孢孟多酯钠化合物制备方法包括如下步骤：

1、  20～25℃将头孢孟多酯钠按重量比1:5～1:8溶于水和甲醇的混合溶液（体积比10:1）中。

2、  保持20～25℃，加入头孢孟多酯钠重量4%的活性炭，搅拌20分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤； 

3、  28±2℃，200～250转/分的搅拌速度下，边搅拌边往2中缓慢（20～30ml/min）加入重量为1中水和甲醇混合物十分之一的甲醇，搅拌30分钟。