[发明专利]一种苯丙烯酰胺类伊马替尼衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物化合物及其制备方法，确切地说是由取代苯丙烯酸类化合物与伊马替尼中间体2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反应得到的具有抗肿瘤活性的衍生物及其制备方法。

技术背景

拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，称之为杂交分子，新形成的杂交分子或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短,发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程（药物设计学, 2001: 88-91）。苯丙烯酸衍生物或其结构类似物普遍存在于多种药用植物中，如咖啡酸、阿魏酸、白藜芦醇（沈阳药科大学学报，2008，10(25):51-53）和姜黄素（医学综述，2003，9:1-2）等，它们具有抗菌，抗病毒、抗肿瘤及抗氧化等多种生物药理活性。Ovesna Z.（Oncol. Rep. 2006,16:617-624）和MuriasM.（Biochem. Pharmacol. 2005,69:903-912）发现白藜芦醇及其衍生物对白血病细胞株具有明显的抑制作用。姚日生和吴盛华等（中国发明专利102225925）发明了一系列苯丙烯胺类衍生物，且通过药理实验表明多数化合物对K562细胞有抑制作用。

2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶是伊马替尼的中间体。伊马替尼是一种用来治疗慢性粒细胞白血病的酪氨酸激酶抑制剂，临床研究表明伊马替尼存在耐药现象，人们专注于开发更多有效的小分子酪氨酸激酶抑制剂，若干表现出良好的体内外及临床效果的小分子化合物脱颖而出，例如：Nilotinib，NS-17等。专利WO2004/108699A1、US2007/0232633A1、CN101503402A、CN102225925A和CN102212057A保护了一系列的伊马替尼类似物。其中专利CN101503402A和CN102225925A运用拼合原理将伊马替尼中间体2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶与一系列苯丙烯酸类化合物以酰胺键连接得到一系列伊马替尼类似物，但是这些化合物抗慢性粒细胞白血病的活性并不是很好，均低于伊马替尼。本发明在此专利研究基础上，改变原有基团的连接位置或引入新的基团，扩大新化合物的筛选范围，以筛选出抗肿瘤活性尤其是抗慢性粒白血病活性接近伊马替尼甚至优于伊马替尼的衍生物。

发明内容

本发明旨在提供一种苯丙烯酰胺类伊马替尼衍生物，所要解决的技术问题是遴选这类化合物并确认其具有抗肿瘤活性。

本发明遴选的化合物是一种苯丙烯酰胺类伊马替尼衍生物，具有以下化学式（I）：

式中：

R₁、R₂、R₃和R₄代表的基团选自氢、氯、氟、甲基、甲氧基、二苯氨基、羧基、甲酸钠、甲酸甲酯或三氟甲基等；其中至少两个取代基为氢。

优选：

（1）R₁和R₄为氢，R₂和R₃为甲基。

（2）R₁、R₂和R₄为氢，R₃为氟、甲基、羧基、甲酸钠、甲酸甲酯、三氟甲基或二苯氨基。

（3）R₃和R₄为氢，R₁为甲基，R₂为氟。

（4）R₂和R₃为氢，R₁和R₄为甲氧基或者R₁为氯，R₄为三氟甲基，或者R₁为甲基，或者R₄为氟，R₄为氢，R₁为三氟甲基、氯或甲氧基中之一。

（5）R₁和R₃为氢，R₂和R₄同为甲氧基或者R₂和R₄同为氯，或者R₄为氢，R₂为三氟甲基、氯或甲氧基中之一。