[发明专利]多取代吲哚、合成方法及其应用于吲哚美辛的合成

说明书

技术领域

本发明涉及一种多取代吲哚化合物、合成方法及其应用于药物分子吲哚美辛（indomethacin）的合成。此方法具有非常好的官能团兼容性和多个取代位点的容忍性。使用此合成方法，可以从最简单的易得的原料出发，直接高效一步构建多取代吲哚类化合物，并且成功将该方法学应用到药物分子吲哚美辛克级规模的合成，因此具有潜在的药物合成应用价值。经类似方法可用于类吲哚美辛类化合物来构建生物活性分子库。 

背景技术

吲哚分子骨架是天然产物和药物分子中最为广泛存在的分子片段，目前已经发展了很多方法来合成吲哚类衍生物，例如经典的Fisher吲哚合成法；也正是由于吲哚的广泛存在性和独特的生理活性，通过反应将分子中各类简单官能团向吲哚分子骨架的高效转化仍然是目前研究的重点和热点。(-)-Goniomitine是从马达加斯加植物Gonioma malagasy的根皮中分离得到的天然产物，一种白坚木属生物碱类（L.Randriambola,J.-C.Quirion,C.Kan-Fan,H.-P.Husson,TetrahedronLett.1987,28,2123.）。桂美辛（cinmetacin）吲哚芳香基乙酸衍生物，为非甾体抗炎、镇痛、解热药，具有非常强的抗炎活性（H.Yamamoto,M.Nakao,J.Med.Chem.1969,12,176.）。吲哚美辛（indomethacin），一种非甾体抗炎药（NSAID），于1963年由默克大药厂（Merck&Co.,Inc.）研发推出，可消炎止痛、治疗发热和缓解身体僵硬，作用机理是减少前列腺素的合成，减轻炎性反应（K.Campos, J.Woo,S.Lee,R.Tillyer,Org.Lett.2004,6,79;K.-J.Hwang,S.-J.Lee,B.-T.Kim,S.Raucher,Bull.Korean Chem.Soc.2006,27,933;T.Y.Shen,T.B.Windholz,A.Rosegay,B.E.Witzel,A.N.Wilson,J.D.Willett,W.J.Holtz,R.L.Ellis,A.R.Matzuk,S.Lucas,C.H.Stammer,F.W.Holly,L.H.Sarett,E.A.Risley,G.W.Nuss,C.A.Winter,J.Am.Chem.Soc.1963,85,488;C.Mukai,y.Takahashi,Org.Lett.2005,7,5793;e)I.V.Magedov，S.A.Maklakov,Yu.I.Smushkevich,Chem.Heterocycl.Compd.2005,41,449.）。 

如何通过简单易得的原料高效得得到这些含有吲哚片段的天然产物和药物分子已成为化学家们研究的热点和巨大挑战。本发明利用金属铟作为还原剂，碘化纳为添加剂，醋酸钯和三呋喃基膦作为催化体系，实现多取代吲哚类化合物的一步高效合成。并且进一步实现吲哚美辛的克级合成。对吲哚美辛及其衍生物的合成具有很大的意义。 

发明内容

本发明的目的之一是提供一种多取代吲哚类化合物。 

本发明的目的之二是提供一种高效制备多取代吲哚类化合物的方法。 

本发明的目的之三是提供上述多取代吲哚类化合物的用途，即用于具有药物合成应用价值的多取代吲哚和药物分子吲哚美辛（indomethacin）。 

本发明提供的一种多取代吲哚具有如下的结构式： 

其中，R¹=氢、C₁～C₁₀烷基、芳基、卤素、多氟C₁～C₁₀烷基或羧酸C₁～C₁₀的烷基酯，R²=氢、C₁～C₁₀的烷基、烯丙基、肉桂基、芳基，R³=H或C₁～C₁₀的烷基，PG=吸电子保护基：4-甲基苯磺酰基（Ts）、甲磺酰基（Ms）、硝基苯磺酰基（Ns）、羧酸C₁～C₄的烷基酯或羧酸芳基酯或酰胺，所述的芳基=苯基或萘基，X=溴或碘，优选为碘。 

本发明提供的一种多取代吲哚的合成方法，反应式如下：