[发明专利]佐芬普利钙的制备方法

权利要求书

1.佐芬普利钙的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

（1）以N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料与甲醇酯化制得N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯化合物1；

（2）N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯经对甲苯磺酰氯磺酰化制得N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯   化合物2；

（3）N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯与苯硫酚取代反应制得N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯   化合物3；

（4）N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯用氢氧化钠的乙醇溶液碱水解成游离酸，经重结晶纯化得到N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸   化合物4，再经盐酸脱乙酰基反应，制得（顺式）-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐   化合物5；

（5）另外，（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯   化合物6；

（6）化合物6与步骤（4）制得的（顺式）-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐反应得佐芬普利游离酸   化合物7；

（7）佐芬普利游离酸先成钾盐（化合物8），经精制纯化后，与二水氯化钙作用得到佐芬普利钙盐；

反应式如下：

2.根据权利要求1所述佐芬普利钙的制备方法，其特征在于，步骤（1）N-乙酰-L-羟脯氨酸与甲醇酯化的摩尔比为1：5～8，用对甲苯磺酸作催化剂，它与原料N-乙酰-L-羟脯氨酸的摩尔比为1：5-1：10，温度为15～25℃，反应时间24～72小时；反应产物后处理时，用碳酸氢钠调节体系至pH为7～8，用丙酮溶解产品，使对甲苯磺酸钠盐以固体形式析出而过滤除去，得到N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯。

3.根据权利要求1所述佐芬普利钙的制备方法，其特征在于，步骤（2）N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2～1.5，温度为－10～30℃，溶剂为吡啶或三乙胺，反应时间24～48小时；反应产物用二氯甲烷萃取，所得有机相依次用稀酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤，除去溶剂后得到N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯化合物2。

4.根据权利要求1所述佐芬普利钙的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述苯硫酚的制备：将20%稀盐酸加入40%苯硫酚钠的水溶液中，调节至体系呈酸性pH为1～2，温度在15～25℃，反应后分去水相，将有机相用饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后得到苯硫酚可以直接使用；先在0～10℃条件下由苯硫酚与乙醇钠制备苯硫酚钠，溶剂为乙醇，时间0.5～1h，乙醇钠与苯硫酚的摩尔比为1：1；化合物2与苯硫酚的摩尔比为1：1.5～1.8；然后在低温－5～5℃条件下投入N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯进行反应，直至该物料消失，采用薄层层析检测终点，继续在温度为15～30℃条件下反应12～36小时生成产物；减压蒸除乙醇，向剩余物中加入1.25L/kg化合物2的水和1.25L/kg化合物2的二氯甲烷，使固体溶解，分出有机层，水相再用二氯甲烷1.25L/kg化合物2×2次萃取，合并有机层，依次用1.25L/kg化合物2的水和1.25L/kg化合物2的饱和食盐水各洗涤1次，再加入无水Na₂SO₄干燥，除去溶剂后即得N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯化合物3。