[发明专利]佐芬普利钙的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及药物的制备方法，尤其涉及血管紧张素酶抑制剂佐芬普利钙的制备方法。 

背景技术：

佐芬普利钙 

【英文名称】Zofenopril calcium。 

【中文化学名称】(4S)-1-[(2S)-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-苯硫基-L-脯氨酸钙 

【英文化学名称】(4S)-1-[(2S)-3-(benzoylthio)-2-methylpropionyl]-4-(phenylthio)-L-proline calcium salt 

【结构式】 

佐芬普利钙为首个含巯基第三代长效血管紧张素酶抑制剂，用于轻至中度原发性高血压的治疗，以及用于急性心肌梗死24小时内有或无症状、血流动力学稳定并未接受溶栓治疗的患者。 

根据有关文献报道，佐芬普利钙盐有多种合成路线，但基本上都是由两个主要侧链顺式-4-(苯硫基）-L-脯氨酸和（S）-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸制备，即一般是将两者对接成佐芬普利游离酸，然后成钾盐，纯化后再转成钙盐。 

顺式-4-(苯硫基）-L-脯氨酸       （S）-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸 

对于佐芬普利游离酸的制备，其差别在于（S）-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酰基上的2位（S）构型的手性碳的获得方法不同，即主要有拆分和手性制备两种方法。 

方法一：（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸经草酰氯处理得（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯，再与顺式-4-(苯硫基）-L-脯氨酸反应，得到（4S）-1-[（2S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-（苯硫基）-L-脯氨酸。 

该方法的酰化缩合过程早已在文献和专利中公开。该方法用草酰氯制备（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯，再进行下一步酰化反应，最终生成佐芬普利钙，该方法有利于生成其A型晶体，见CN1316992。 

方法二：（±）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸消旋体与氯化亚砜反应得（±）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯消旋体，再与顺式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反应，得到一对非对映体（4S）-1-[3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-（苯硫基）-L-脯氨酸，后者与二环己胺成盐，再经拆分得（4S）-1-[（2S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-（苯硫基）-L-脯氨酸，即佐芬普利游离酸，见CN1594291。 

方法三：已拆分的光学纯（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸与氯化亚砜反应生成（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯，再与顺式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反应，生成手性产品（4S）-1-[（2S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰]-4-（苯硫基）-L-脯氨酸。 见US4316906。 

从上述方法三的报道来看，该方法比前2种的条件要较温和，操作比较方便，但是还有缺陷，因为钙盐无论是在有机溶媒还是在无机溶媒都很难溶解，因此很难精制，为保证产品质量，需要对佐芬普利钾盐进行精制。 

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计改进的适合工业化生产的佐芬普利钙制备方法。 

本发明提供了一种佐芬普利钙盐的制备方法，该方法包括以下步骤： 

（1）以N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料与甲醇酯化制得N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯（化合物1）； 

（2）N-乙酰-L-羟脯氨酸甲酯经对甲苯磺酰氯磺酰化制得N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯（化合物2）； 

（3）N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯与苯硫酚取代反应制得N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯（化合物3）； 

（4）N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯用氢氧化钠的乙醇溶液碱水解成游离酸，经重结晶纯化得到N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸（化合物4），再经盐酸脱乙酰基反应，制得（顺式）-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐（化合物5）； 

（5）另外，（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成（S）-3-（苯甲酰硫基）-2-甲基丙酰氯（化合物6）； 

（6）化合物6与步骤（4）制得的（顺式）-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐反应得佐 芬普利游离酸（化合物7）；