[发明专利]一种头孢替坦二钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明医药技术领域，尤其涉及一种头孢替坦二钠的制备方法。

背景技术

头孢替坦二钠是一种抗生素，具有如式I所示的结构，最先由日本藤泽公司于1979年研制，上世纪80年代末首先在日本上市。FDA于1985年12月27日以新药批准（头孢替坦二钠无菌粉针注射剂）在美国上市。

式1

头孢替坦是迄今为止第二代头孢菌素(头霉素)中半衰期最长的药物。头孢替坦与青霉素结合蛋白具有很强的亲和力和结合性，它阻断细菌细胞壁粘肽的合成，从而发挥其抗菌活性。由于其β-内酰胺环上的7位碳原子具有甲氧基，因此对各种细菌产生的β-内酰胺酶（包括青霉素酶和头孢菌素酶）极为稳定，对产生β-内酰胺酶的细菌有强大抗菌作用，对革兰氏阴性菌和厌氧菌有良好抗菌作用；特别是对大肠杆菌，沙雷菌属，变形杆菌属，摩根菌属，普罗威登斯菌属，假单胞菌属，流感菌的抗菌作用比头孢美唑和头孢西丁强。因此，头孢替坦可用于治疗多种严重感染包括厌氧菌感染，特别是用于一种以上病原菌感染或厌氧菌感染。与目前应用的头孢菌素类药物（除头孢曲松外）相比，头孢替坦血浆和尿液清除半衰期最长。

头孢替坦酸由7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）和溴乙酰溴经过乙酰化反应、脱保护基反应、和4羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠（CHMT）缩合反应、结晶等步骤合成制备。传统工艺中，头孢替坦二钠合成的方法主要有三种：头孢替坦酸溶媒结晶法、头孢替坦酸溶媒结晶冻干法及头孢替坦酸成盐冻干法。

但是，以传统方法生产的头孢替坦二钠存在着质量问题，其中：溶媒结晶法或溶媒结晶冻干法生产的头孢替坦二钠存在溶液颜色较深、溶剂残留及有关物质含量高等问题；而成盐冻干法生产的头孢替坦二钠的颜色较深、澄清度较差、且聚合物含量高。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种头孢替坦二钠的制备方法，以解决传统方法生产头孢替坦二钠时产品颜色深、澄清度较差、溶剂残留及有关物质含量高的问题。

本发明提供了一种头孢替坦二钠的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：取头孢替坦酸经第一成盐后与硅胶混合，经第一过滤收集第一滤液，将所述第一滤液与EDTA和活性炭混合，经第二过滤收集第二滤液、成酸、结晶，经第三过滤、收集滤饼、洗涤，得到头孢替坦酸结晶；

步骤2：取头孢替坦酸结晶经第二成盐后与活性炭混合，经第四过滤收集第四滤液，除菌、冻干，即得。

优选地，步骤1中采用的硅胶与头孢替坦酸的质量比为0.44~0.55:1。

优选地，步骤1中EDTA与头孢替坦酸的质量比为4~6:900。

硅胶不溶于水和任何溶剂，化学性质稳定，是一种高活性吸附材料，可吸附头孢替坦二钠制备过程中的杂质；EDTA可除掉金属离子，改善样品的颜色。

优选地，步骤1中第一成盐和与硅胶混合之间还包括抽真空的步骤。

优选地，步骤2中第二成盐和与活性炭混合之间还包括抽真空的步骤。

优选地，与硅胶混合后搅拌60min，进行第一过滤。

优选地，进行第一过滤与收集第一滤液之间还包括用注射用水洗涤滤饼、合并滤液。

优选地，步骤1中与EDTA和活性炭混合后搅拌40min，进行第二过滤。

优选地，进行第二过滤与收集第二滤液之间还包括用注射用水洗涤滤饼、合并滤液。

优选地，步骤1中洗涤具体为用盐酸水溶液洗涤滤饼然后用注射用水洗涤滤饼。

优选地，步骤2中与活性炭混合后搅拌40min，进行第四过滤。

优选地，除菌采用精度为0.22μm的滤芯进行精滤。

优选地，第一成盐的pH值为4.5~6.5。

更优选地，第一成盐采用碳酸氢钠调节溶液pH值为4.5~6.5。

优选地，第二成盐的pH值为4.5~6.5。

更优选地，第二成盐采用碳酸氢钠调节溶液pH值至4.5~6.5。

优选地，成酸的pH值为1.0~2.5。

更优选地，成酸采用盐酸水溶液调节溶液的pH值为1.0~2.5。

优选地，头孢替坦酸的制备方法为：