[发明专利]一种制备头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的方法

权利要求书

1.一种制备式Ⅰ头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的方法

    其特征在于，该方法包括以下步骤：

    （1）将式Ⅱ化合物7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸溶于溶剂中，在碱催化下，与二碳酸二叔丁酯在-10℃～25℃条件下反应，得到式Ⅲ化合物7-N-叔丁氧羰基-氨基-3-头孢烯-4-羧酸，简称7-Boc-ANCA；

                         

    （2）将式Ⅲ化合物7-Boc-ANCA溶于有机溶剂中，在碱催化下，与特戊酸碘甲酯在-20℃～10℃条件下避光反应，得到式Ⅳ化合物7-N-叔丁氧羰基氨基-3-头孢烯-4-羧酸特戊酰氧甲酯，简称7-Boc-ANCA-POM；

    （3）将式Ⅳ化合物7-Boc-ANCA-POM溶于有机溶剂中，与酸在-10℃～10℃条件下反应，脱去Boc保护基，制备得到式Ⅴ化合物7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸特戊酰氧甲酯，简称7-ANCA-POM；

（4）将式Ⅵ化合物N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸溶于有机溶剂中，加入碳二亚胺类缩合剂或咪唑类缩合剂和活性催化剂所组成的复合缩合剂，与式Ⅶ化合物氨噻肟酸在-10℃～20℃条件下反应，得到式Ⅷ化合物2-(2-N-叔丁氧羰基-氨基-(S)-丙酰氨基-噻唑-4-基) -2-(Z)-甲氧亚氨基乙酸，简称Boc-L-Ala-ATMA；

（5）将式Ⅴ化合物7-ANCA-POM与式Ⅷ化合物Boc-L-Ala-ATMA溶于有机溶剂中，加入碳二亚胺类缩合剂或咪唑类缩合剂和活性催化剂所组成的复合缩合剂，在-5℃～20℃条件下反应，得到式Ⅸ化合物7β-[(Z)-2-[2–N-叔丁氧羰基-氨基-(S)-丙氨酰氨基-噻唑-4-基]-2-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸特戊酰氧甲酯，简称Boc-CZX-AP；

    （6）将式Ⅸ化合物Boc-CZX-AP用有机溶剂溶解，加入含有盐酸的有机溶液，在-5℃～10℃条件下反应，制备得到式Ⅰ化合物头孢唑肟丙匹酯盐酸盐；

步骤（4）、（5）所述的碳二亚胺类缩合剂为N,N′-二环己基碳二亚胺、N,N′-二异丙基碳二亚胺、N-乙基-N′-二甲胺丙基碳二亚胺盐酸盐、2-[[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧基)]-甲基]碳二酰亚胺其中之一；咪唑类缩合剂为N,N'-羰基二咪唑、N’N-硫羰基二咪唑其中之一；活性催化剂为N-羟基苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、或3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二环己胺中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）中：

    （a）所述的溶剂为水、丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、N,N′-二甲基甲酰胺、N,N′-二甲基乙酰胺中的一种或两种；

    （b）所述的碱性物质为二乙胺、三乙胺、环己胺、二环己胺、三乙醇胺、吡啶、喹啉或二氮杂二环有机碱；或NaOH、KOH、 NaHCO₃、Na₂CO₃、KHCO₃、K₂CO₃无机碱其中之一； 

    （c）反应原料摩尔比7-ANCA：Boc₂O：碱性物质为1∶1.1～1.6∶1～5；

步骤（2）中：

    （a）所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的一种或两种；

    （b）所述的碱性物质二乙胺、三乙胺、环己胺、二环己胺、三乙醇胺、吡啶、喹啉、二氮杂二环有机碱其中之一；或NaOH、KOH， NaHCO₃、Na₂CO₃、KHCO₃、K₂CO₃无机碱其中之一；

    （c）所述的式Ⅲ化合物与碱性物质及特戊酸碘甲酯的摩尔比为1∶1～3∶1～5；

步骤（3）中：

    （a）所述的有机溶剂为甲酸、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、苯甲醚中的一种或两种；

    （b）所用的酸为盐酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一种；

    （c）所述的式Ⅳ化合物与酸的摩尔比为1∶1~25；

   步骤（4）中：

    （a）所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N′-二甲基甲酰胺、N,N′-二甲基乙酰胺中的一种或两种；

（b）所用的复合缩合剂优选N,N′-二环己基碳二亚胺或N-乙基-N′-二甲胺丙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中的一种或两种所组成的缩合剂；

（c）化合物Ⅵ与化合物Ⅶ的用量摩尔比为1∶0.8～1.5；

步骤（5）中：

（a）所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N′-二甲基甲酰胺、N,N′-二甲基乙酰胺中的一种或两种；

（b）所用的复合缩合剂优选N,N′-二环己基碳二亚胺或N-乙基-N′-二甲胺丙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中的一种或两种所组成的缩合剂；

（c）化合物Ⅴ与化合物Ⅷ的用量摩尔比为1∶0.8～1.5；

步骤（6）中：

（a）所用的有机溶剂为甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N,N′-二甲基甲酰胺中的一种或两种；

（b）HCl的有机溶液选HCl与甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，4-二氧六环中的一种或两种；

（c）所述的式Ⅸ化合物与酸的摩尔比为1∶2~15。