[发明专利]一种制备头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的方法

说明书

技术领域

 本发明涉及一种口服头孢菌素头孢唑肟丙匹酯盐酸盐（Ceftizoxime Alapivoxil Hydrochloride）的制备新方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

头孢唑肟丙匹酯是第三代注射用头孢菌素头孢唑肟的双官能前药，其抗菌谱广且强，并对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，基本无肾毒性。文献（Chem.Pharm.Bull. 1999, 47(8): 1081-1088）研究表明头孢唑肟丙匹酯不仅具有均衡的水溶性和脂溶性（脂水分配系数为1.15）, 有利于肠吸收，大大提高了血药浓度，减少了用药剂量，并可口服，其甜度为蔗糖的300倍，无其他头孢类特有的异味，特别适合儿童服用。

目前，按照原料来源头孢唑肟丙匹酯的合成方法主要分为两大类：一类是以头孢母核7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸（7-ANCA）和氨噻肟酸为原料，和特戊酸碘甲酯及N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸（Boc-L-Ala）反应而制得。根据反应的先后顺序，又分为以下几种合成方法：以7-ANCA及其特戊酰氧甲酯（7-ANCA-POM）为原料合成头孢唑肟丙匹酯的方法，总收率分别为23.3%（以7-ANCA计，路线1）和11.7%（以7-ANCA-POM计，路线2）（美国专利US5389625）。该方法须先对7-ANCA的氨基和羧基进行硅烷基保护，缩合反应中使用了三氯氧磷，需低温无水操作，产品需色谱柱分离纯化，而且脱Boc保护基时用到比较昂贵的试剂三氟乙酸，成本较高，反应条件苛刻，不易工业化生产。

路线1

路线2

中国专利CN1958591B和文献（中国医药工业杂志. 2007, 38(10): 683-685）报道了以(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸(2-巯基苯并噻唑)酯（Boc-L-Ala-AE活性酯）和7-ANCA反应制备头孢唑肟丙匹酯的方法（路线3）。类似的，中国专利CN101613357B报道了以7-ANCA和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯（AE活性酯）反应制备得到头孢唑肟酸（CZX），然后4位与特戊酸碘甲酯（IMP）反应，7位与Boc-L-Ala缩合制备得到头孢唑肟丙匹酯盐酸盐（路线4）。这两种方法都对反应条件进行了优化，采用了溶媒结晶代替柱色谱分离，收率较高，但是副产物较多，成本较高。同时也容易造成2-巯基苯并噻唑（促进剂M）残留，促进剂M 在药物中的残留对人体有一定的影响，美国FDA已对在美国市场销售的头孢三嗪中促进剂M 的含量进行了严格的规定（精细与专用化学品. 2004, 12(13): 11-12）。

路线3

路线4

另一类合成方法是以头孢唑肟酸或其钠盐为原料，经4位酯化、7位缩合而得到，根据4位和7位反应的先后顺序，也分为以下两种方法：以头孢唑肟酸（CZX）为原料，先经4位和特戊酸碘甲酯进行酯化，再让7位侧链NH₂和Boc-L-Ala进行缩合，最后脱除Boc保护基形成得到头孢唑肟丙匹酯盐酸盐（同路线4）（文献J. Antibiotics. 1999,52(5):491-500）。该方法副产物多，需要柱层析进行产品纯化、后处理困难，产品的收率比较低（总收率33.6%，以头孢唑肟酸计），不利于工业化生产。中国专利（CN100366625C）以Fmoc-L-Ala为原料取代Boc-L-Ala和头孢唑肟酯反应，虽然克服了脱除Boc保护基时用到的三氟乙酸，但是对于产品总收率提高意义不大，而且Fmoc保护基价格也较贵，同时中间体纯化需要柱层析，总收率31.9%（以头孢唑肟酸计）。而文献（中国抗生素，2007，32(8):470-471）则以头孢唑肟酸为原料，先经7位侧链NH₂酰化，再经4位酯化，然后脱除Boc保护基制得头孢唑肟丙匹酯（路线5）。该路线不需要经柱色谱分离纯化,总收率有所提高41.5%（以头孢唑肟酸计）。

路线5

根据对上述五种合成工艺路线进行分析评价，不难发现其收率低的原因之一就是采用了“直线式”合成路线。为此我们设计了一条更为合理的“汇聚式”合成新路线，到目前为止，此路线尚未见文献报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率高、适合工业化生产的制备头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的方法。