[发明专利]一种双环醇药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种双环醇药物组合物及其制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

我国是病毒性肝炎高发区，每年因肝炎而死亡者约30万人。双环醇是我国第一个拥有自主知识产权的国家一类抗肝炎新药，由中国医学科学院药物研究所著名药理学家刘耕陶院士和著名药化学家张纯贞教授合作的科研小组历经15年艰辛研制成功，在世界15个发达国家和地区获得药品发明专利保护，2002年11月在全国全面上市。2004年正式获批生产，现已列入《国家基本医疗保险和工伤保险药物目录》乙类。

双环醇（商品名百赛诺），其化学名称为4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯。结构如下：

式Ⅰ

临床试验表明：双环醇治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高。适用于轻、中度慢性病毒性肝炎及非病毒性慢性肝炎的转氨酶升高，可增强肝脏蛋白质的合成作用，促进肝细胞再生。但是使用双环醇常会伴随出现头晕、皮疹、腹胀、睡眠障碍以及血红蛋白和白细胞计数异常、总胆红素和转氨酶升高等不良反应。

为了降低或避免双环醇的不良反应，研究学者们作了很多研究工作，曾试图通过控制提高双环醇的原料和制剂的质量来提高双环醇药物的有效性和安全性， 不过，目前为止现有技术的质量控制措施仍未有效降低或避免双环醇所引起的病人的头晕、皮疹、腹胀、睡眠障碍以及血红蛋白和白细胞计数异常、总胆红素和转氨酶升高等不良反应。

EP0353358A1专利及JP3153680A专利中，涉及到双环醇的合成，合成过程中产生了中间体式Ⅱ化合物及联苯双酯。同时，其合成路线中最后醇解开环反应收率较低，产品转化率低，且反应中用到苯和重氮甲烷等试剂，毒性较强，总路线不利于工业化生产。

EP0353358A1公开的合成路线以联苯双酯为起始原料，经碱性水解得到二羧酸，然后与乙酸酐反应得到酸酐衍生物，酸酐衍生物经硼氢化钠还原、对甲苯磺酸处理得内酯衍生物，内酯在羧酸盐存在下与甲醇反应得到双环醇。反应式如下：

  

  本发明对以上合成路线进行工艺改进，使得收率提高，纯度提高，减少了不良反应的产生，且经小试、中试验证，适宜工业化生产。

发明内容

为此，本发明进一步分离、纯化和表征了研究双环醇相关物质的结构和活性，得到惊人的发现，药理实验证实，引起血红蛋白和白细胞计数异常等不良反应的物质为式Ⅱ所示结构的化合物。

式Ⅱ

因此，需要控制双环醇药物中式Ⅱ结构化合物的含量来减少不良反应的发生。

本发明的目的在于提供一种含有双环醇的药物组合物，所述药物组合物含有双环醇和含量不高于0.3%的式Ⅱ所示结构的化合物。

进一步，所述药物组合物中的双环醇含量不低于95.0%，优选不低于97.5%，更优选不低于99.0%。

进一步，式Ⅱ所示结构化合物含量不高于0.3%，优选不高于0.2%，更优选不高于0.1%。

进一步，所述药物组合物含有含量不低于99.0%的双环醇和含量不高于0.1%的式Ⅱ所示结构化合物，其余为其他物质。

本发明另一目的在于提供一种制备含有双环醇组合物的合成方法，使得其双环醇含量不低于95%，式Ⅱ所示结构化合物含量不高于0.3%，总杂质含量不高于2%。

本发明中，双环醇的合成其特征在于，是以联苯双酯为起始原料，经水解、乙酸酐脱水、硼氢化钠还原、甲酯化、重结晶精制等过程，最终制备出合格的双环醇原料。合成路线如下：

本发明合成方法与原文献方法对比优点：

（1）水解反应：减少氢氧化钠用量，同时减少溶剂用量，维持与文献相同的碱浓度的实验方案。水解反应结束后，减压除去丙酮，与原文献对比增加使用乙酸乙酯萃取清洗水相的的方法除去水解时极少量未反应原料，以及水解时生成的小极性杂质，提高了中间体1的产品质量；

（2）脱水反应：对比原文献，将乙酸酐的用量从7倍量减少为5倍量。保证了原料在乙酸酐里完全溶解，同时减轻反应完成时减压除去乙酸酐的工作量。反应完成后加入甲苯，延长物料在甲苯中搅拌时间，保证物料能够充分析晶，并使用甲苯淋洗物料，保证物料能完全除去乙酸酐残留；