[发明专利]以双氢青蒿素为原料制备青蒿素10位醚类衍生物的简单大生产工艺

说明书

技术领域

本发明涉及青蒿素10位醚类特效抗疟疾衍生物制备，具体涉及以双氢青蒿素为原料制备蒿甲醚、蒿乙醚等醚类衍生物的简单大生产新工艺。

背景技术

疟疾是世界卫生组织21世纪首要消灭的三大危害第三世界国家人类健康疾病之一，其他两大疾病分别为肺结核和艾滋病。疟疾是热带和亚热带地区的一个传播性疾病，危害着二十亿人口的身体健康；恶性疟疾每年造成4亿多人感染和约300万人(绝大多数为儿童)死亡，特别是在非洲已成为头号杀手。在青蒿素发现之前，主要的抗疟疾药物为金鸡纳树皮提取得到的系列天然奎宁盐酸或者硫酸盐类，以及后来合成的磷酸氯喹、硫酸哌喹。上世纪60年代，周总理访问疟疾泛滥的东南亚国家越南，为支援比邻而号召中国医学科学院科学家研究抗疟疾特效药物，一项具有国家机密性质、代号为“523项目”的计划为此启动。

由屠呦呦和她的同事们一起研发的抗疟药物青蒿素就是该计划的成果。从上个世纪90年代末以来，青蒿素作为治疗疟疾的一线药物挽救了无数的生命，其中大部分是生活在非洲、南美洲和东南亚最贫困地区的妇女和儿童。

青蒿素是目前发现的最有效的抗疟疾天然药物，但是由于其结构上的特殊性，在用药时存在不稳定、溶解性查等缺点，为此世界各国科学家们相继发明了其双氢青蒿素为代表的氢化还原衍生物、以蒿甲醚、蒿乙醚为代表的10-位醚类衍生物和以青蒿琥酯为代表的10-位酯化衍生物，这些衍生物活性比青蒿素活性更强，并都已在临床上得到广泛应用。其中青蒿素10-位醚类是活性最好的青蒿素衍生物之一，其抗疟疾的效果是其先导化合物青蒿素的6倍左右。

青蒿素10位-醚类衍生物的合成主要有两种工艺，一是先氢化还原青蒿素得到双氢青蒿素，洗涤干燥后再进一步合成蒿甲醚、蒿乙醚等醚类衍生物。这一路线反应原料为双氢青蒿素和醇，溶剂包括丙酮、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯等，催化剂有硫酸、氯化氢、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼乙醚、三氟乙酸、三甲基氯硅烷以、硫酸氢盐及强酸型树脂等(Rawalnath，S.R.，Kanji，K.N.，Nilkanth，F.P.，Indian Pat.Appl.，2006，15pp.USA.IP.com Journal，2007，7(9B)：12.Anon.USA.IP.com Journal2008，8(6B)：10.Jain D.C，Bhakuni R.S，Saxena S，kumar，S and Vishwakarma，R.A.U.S.Pat.No.6,346,631，G.B.Application no0007261.1and German application no10014669.4.彭学东，赵金召等.CN101857599A)。由于反应生成的水会影响双氢醚类衍生的生成，有文献报道还加入原甲酸酯类、分子筛以及无水硫酸钠等干燥剂还包括Kalhapure，V.K.，Arora，V.，Prasad，A.Indian Pat.Appl.，2008，10.Bhakuni，R.S.；Jain D.C and Sharma R.P. Indian.J.Chemistry，1995，34B：529-30.Jain，D.C.，Bhakuni，R.S.，Saxena，S.，Council of Scientific and Industrial Research，India，2004，13.)。第二条工艺路线是再单反应釜从青蒿素直接制备青蒿素醚类衍生物，其流程包括将青蒿素还原为双氢青蒿素，再继续在双氢青蒿素反应体系中加入醇类原料和催化剂继续反应，得到青蒿素醚(Singh，C.，Tiwari，P.Indian Journal of Chemistry，Section B：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(2002)，41B(10)，2185-2186.Do，H.N.，Ha N.Tap Chi Duoc Hoc，2001，(7)：7-9.Singh，C.，TiwariP. Council of Scientific and Industrial Research，Indian，2003，9pp.Singh，C.Tiwari，P. Council of Scientific and Industrial Research，Indian，2003，17pp.)。上述路线工艺得到醚类青蒿素衍生物含α和β两种构型，产率70～91％不等，其中α-青蒿素醚∶β-青蒿素醚为30∶70～20∶80。其主要分离方法为萃取、结晶重结晶和柱层析，最终得到纯的β-青蒿素醚类衍生物产率在50～78％之间。