[发明专利]帕潘立酮衍生物低剂量片剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明提供一种帕潘立酮衍生物低剂量片剂，同时还提供了其制备方法，属于医药技术领域。

技术背景           

本发明涉及的帕潘立酮衍生物包括：正戊氧基帕潘立酮，异丁氧基帕潘立酮等2种帕潘立酮衍生物。与帕潘立酮（商品名Invega?）相比，经过化学修饰的帕潘立酮衍生物具有良好的生物利用度（50%以上）和在体内较长的生物半衰期（6-7h），制备其具有在体内稳定、均匀且较快释放完毕的低剂量片剂就成为必要。

本发明所述的“低剂量制剂”是根据美国FDA要求是指活性成分占片重在1%以及下、英国药典规定在2%及以下的制剂。目前已上市的低剂量制剂绝大多数为片剂，而制备片剂的方法主要有以下三种，湿法制粒，干法制粒以及直接压片。

而将帕潘立酮衍生物制成低剂量片剂时，面临的最大的挑战就是如何解决最后成片的含量均匀度的问题，在辅料占整体片重85%-95%的情况下，如何让极微量的活性成分与各种辅料在整个片剂生产工艺过程中能够呈现混合均匀的状态即成为关键。考虑到干法制粒和直接压片的生产过程中，粉尘污染很严重，相伴而来的物料损失也会导致成片后含药量的降低，且因为帕潘立酮衍生物为治疗精神疾病的药物，容易随着辅料粉末的飞扬对操作人员产生影响威胁其健康，因此，湿法制粒成为该药首选的压片方法。

当应用湿法制粒压片法于低剂量片剂制备时，其缺点表现为：较多的操作步骤（混合、制粒、烘干、压片），对活性成分耐热性的要求更高，以及制备过程中伴随而来的更多不可控因素，如药物与辅料的相容性，烘干时药物在颗粒里随润湿剂蒸发而造成的迁移、不均，制得的颗粒若粒径分布范围较大，易在制备、贮存、运输过程中产生“反混合”、分层，造成最后成片的含量均匀度不合格。

已公开的相关专利《低剂量片剂及其制备方法》（公开号：CN 1371276A）采用将辅料制备成一种中性微粒，作为可直接压片的稀释剂，将活性成分作为包衣层喷洒使其粘附在中性微粒上，并进行直接压片。但其适用的活性成分载药量仅为10mg/g或占中性微粒重量4%，不能满足对于更低载药量的要求；且因为需要将活性成分溶于适宜的作为粘附包衣层的溶剂来使用的水或者其他被批准的液体，这限制了可以应用的药物范围；同时，因为该方法要求进行包衣过程，需要在包衣锅或者空气流化床中操作，操作更为繁琐，需要药物在喷洒包衣液和高温吹干的过程中保持稳定，进一步限制了可以应用的药物。

发明内容

本发明提供一种帕潘立酮衍生物低剂量片剂，解决了低剂量片剂最后成片含量的均匀度问题，极大限度的提高药物的生物利用度和治疗效果，降低毒副作用，减轻广大患者的痛苦，提高其生活质量。

本发明还提供帕潘立酮衍生物低剂量片剂制备方法，减少药物和辅料粉末在生产过程中的浪费和对操作人员健康的影响，适用于工业化生产。

本发明公开的帕潘立酮衍生物低剂量片剂，其特征在于是主要由以下药物按重量份数比制成的：

帕潘立酮衍生物 0.375份-1.5份，喷雾干燥一水乳糖83.5份-84.625份，羟丙甲基纤维素 15份，硬脂酸镁1份。

本发明所述的帕潘立酮衍生物低剂量片剂的制备方法，如下所述:

1）混合：按比例称取帕潘立酮衍生物、羟丙甲基纤维素及喷雾干燥一水乳糖，投入三维混合仪进行混合，混合时间15-40min至混合均匀；

2）制软材：将物料混合物用搅拌机制成软材，每1kg混合物制软材加入润湿剂350ml-400ml；

3）制湿颗粒：使用湿颗粒机制湿颗粒；

4）烘干：烘干湿颗粒，温度45℃，烘干时间为30-50min；

5）压片：所得颗粒混合相应份数的润滑剂，使用高速旋转压片机压片；

所述的羟丙甲基纤维素型号包括：K100 LV CR、K4M、K15M的一种或一种以上；

所述润湿剂为30%-90%的乙醇水溶液，优选70%乙醇水溶液。

本发明所述的低剂量片，活性成分的释放特征为：5min：20-35%，20min：35-65%，40min：50-85%，1h:70-90%，1.5h：不低于80%，2h：不低于80%。 

用法用量：口服，1片/次，1次/日，0.75mg-3mg/片。