[发明专利]一种优质高效的冷冻干燥技术

说明书

 

技术领域：

本发明涉及一种优质高效的冷冻干燥技术，属于药物制剂领域。

背景技术：

冷冻干燥技术最早大约出现在19 世纪末，随着真空泵和制冷机的出现，有人将冷冻和干燥两种方法结合起来，用于生物体的脱水，并逐渐提出了冷冻干燥的概念。1909 年，Shackell 用冷冻干燥的方法保存菌种、病毒和血清，取得了较好的效果，该项技术从此进入医药领域。

真空冷冻干燥技术是将物料预冷至-30℃～-40℃，使物料中的大部分水都冻结为冰，然后提供低温热源，在真空状态下，使冰直接升华为水蒸汽而达到干燥目的的一种干燥方法。由于其在低温下进行，避免了高温对物料的热损害，减少了药品在干燥过程中的分解，较适合于干燥热敏性物质。但它冻结速率慢，能耗大，当大量物料整体进行直接冷冻时，冻结物完全后，其内部和表面有较大温度差，冻结物表面温度低，并且冻结物表面积小，导致随后的升华干燥速率低。

发明内容：

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种快速、低能耗、高效率的冷冻干燥技术。

本发明的冷冻干燥技术包括以下步骤：

1、产品的预冻：将待干燥的料液稀释到质量浓度为20~35%，加入冻干保护剂，1~2h内迅速降温至-30℃～-40℃，料液变为块状结构。

2、退火：将上述块状物料在3-5h内升温至-10~0℃，然后在0.5-1h内迅速降温至-30℃～-40℃，物料变为表面凹凸不平、内部有大量贯通孔隙的松散冰状结构。

3、升华干燥：开启真空系统，控制真空度缓慢上升，30min内使得真空度达到10~30Pa；开启加热，使得物料的温度在2-4h内由-30℃～-40℃缓慢升温至0~10℃，此时物料变为松散的粉末，维持在该温度下2-5h。

4、解析干燥：将上述物料粉末在0.5~1.5h内迅速升温到35~50℃，并维持在该温度下0.5~1h，关闭真空系统，使得压力缓慢恢复到常压，得到物料的冻干粉末。经测试，冻干后的物料的含水量为0.1%~0.5%。

5、封装：在干燥环境下，将上述冻干后的产品迅速装填到密闭容器中，并迅速抽真空或通入氮气后进行密封包装。

本发明的冷冻干燥技术优选用于美洛西林钠、哌拉西林钠、舒巴坦钠水溶液的干燥。

预冻步骤的冻干保护剂优选葡萄糖、甘露醇、甘油、甘氨酸，其加入量为料液总质量10%~20%。

退火步骤的升温时间优选4-5h。

升华干燥步骤的真空度优选20Pa。

解析干燥步骤的温度优选40-45℃。

现有技术在预冻步骤通常采用的是缓慢降温的方式，需要耗费大量的时间和能耗。本发明在预冻步骤将物料迅速冷冻，大大缩短了预冻的时间。经过冷冻后，物料会呈现块状结构，其内部孔隙较少，不利于在干燥阶段水蒸气的升华。为了克服这一缺点，本发明在预冻之后增加了退火的步骤：先将块状物料升温，使物料块状结构的内部变得松散，出现大量孔隙，然后迅速降温，使得物料块状结构的内部重新排列，呈现表面凹凸不平、内部有大量贯通孔隙的松散冰状结构，这样的结构有利于升华干燥阶段水蒸气的排出，可以缩短升华干燥的时间，降低能耗。

本发明的冷冻干燥技术具有快速、低能耗、高效率的优点，非常适合药品冻干粉末的工业生产。

具体实施方式:

以下结合实施例对本发明进一步说明，但不限制本发明。

实施例1

美洛西林钠冻干粉的制备

将100g美洛西林钠溶于500mL注射用水中，配置成质量浓度为20%的水溶液。加入10g葡萄糖作为冻干保护剂，充分震荡使物料充分溶解，过滤除去不溶物。将上述物料放入冻干机，开启制冷，1h内迅速降温至-40℃，料液变为块状结构。将上述块状物料在3h内升温至-10℃，然后在0.5h内迅速降温至-40℃，物料变为表面凹凸不平、内部有大量贯通孔隙的松散冰状结构。开启真空系统，控制真空度缓慢上升，30min内使得真空度达到10Pa。开启加热，使物料的温度在3h内由-40℃缓慢升温至10℃，此时物料变为松散的粉末，维持在该温度下3h。将上述物料粉末在1h内迅速升温到45℃，并维持在该温度下1h，关闭真空系统，使得压力缓慢恢复到常压，得到美洛西林钠冻干粉。经测试，美洛西林钠冻干粉的含水量为0.17%。在干燥环境下，将上述冻干后的产品迅速装填到密闭容器中，并迅速抽真空后进行密封包装。

实施例2

哌拉西林钠冻干粉的制备