[发明专利]一种（2E，6E）-2,6-双亚苄基环己酮类似物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新化合物，具体地说，涉及一种（2E，6E）-2,6-双亚苄基环己酮类似物及其制备方法与应用。 

背景技术

糖尿病（Diabetes mellitus，DM)是一种世界性疾病，根据WHO报道，2012年12月统计，目前全世界有3.46亿人患有糖尿病。如果没有任何干预这个数据预计到2030年将翻一番，其中80%发生在低中收入国家。DM已成为世界第三大疾病，其发病率和对人类健康的危险性，仅次于癌症和心脑血管病。在我国，目前大约有4000万名糖尿病患者，居全球第二，其中2型DM(T2DM)患者占全部DM的90%～95%。目前，1型糖尿病治疗研究的方向是开发给药方便的胰岛素制剂及胰岛素代用品；而2型糖尿病可用化学药物促使β细胞分泌更多胰岛素，或改善靶组织对胰岛素的敏感性进行治疗，研发新作用机制或新结构类型的高效低毒的抗糖尿病药物已成为国际上新药研发的热点。 

糖皮质激素是胰岛素作用的拮抗剂，它削弱依赖胰岛素的葡萄糖摄取和增加脂类分解，提高肝脏糖异生和通过蛋白水解作用增加基质（Andrew McMaster等,Nature Reviews Endocrinology,2008,4,91），并且直接抑制胰岛β细胞分泌胰岛素（PospísilováY等,Vnitr Lek,2007,53,1,18）。胰岛素抑制肝糖异生，而糖皮质激素增加糖异生，直接或间接激活参与此过程的主要基因或激素，如：胰高血糖素、肝内磷酸烯醇丙酮羧化酶的基因表达(PEPCK)，PEPCK是糖异生的限速酶，它被糖皮质激素反应元件调控，它还会对cAMP r调控元件绑定蛋白(CREB)作用（Gavin P.,Molecular and Cellular Endocrinology,2009,300,2）。糖皮质激素和CREB协同作用诱导过氧化酶体增值激活受体-γ共活化剂1(PGC-1)，它是肝糖异生主要的激活剂(Yoon JC等,Nature,2001,413,131)。另外，糖皮质激素通过抑制转运蛋白4的翻译，对抗胰岛素反应包括抑制胰岛素信号传递和抑制胰岛素刺激葡萄糖摄取（NicholasMichael Morton,Molecular and cellular endocrinology,2010,316,154）。所以糖皮质激素水平的高低直接影响胰岛素的作用。 

糖皮质激素是在下丘脑-垂体-肾上腺-轴线（HPA）控制下，由肾上腺分泌到血液中。然而在HPA决定血液糖皮质激素水平的同时，最近突出的研究表明细胞内11beta羟基类固醇脱氢酶11b-HSDs）调节糖皮质激素水平。因此尽管在一些细胞中有正常的糖皮质激素水平，但是有时会使它处于非活性状态，有时由非活性的转化为活性状态，这些都是由11b-HSD来催化，11b-HSD有两种异构体，11b-HSD1能活化惰性的前体（强的松或11-脱氢皮质酮）变为活化的糖皮质激素（皮质醇或皮质酮），它主要在肝脏、脂肪组织、脑、骨骼肌、平滑肌细胞中具有还原性(T.M.Stulnig1,Diabetologia,2004,47,1)。 

在日常变化过程中血浆活性皮质醇浓度变化较大(1–100nmol/L)。与此相反，非活性可的松没有大的日常变化，在50-100nmol/L波动，与皮质醇比较有较高的自由的血浆浓度（Stewart PM等,Vitam Horm,1999,57,249）。因此，血浆可的松可以当成是非活性的糖皮质激素的贮存池能够不断的提供11b-HSD1还原性以维持局部活性糖皮质激素浓度，在新陈代谢活跃组织中糖皮质激素与胰岛素功能对抗。 

国外学者用转基因小鼠研究得出数据显示11b-HSD1-/-小鼠细胞内糖皮质激素被损伤，它不再与胰岛素抵抗(Erika Harno等,Trends in Endocrinology & Metabolism,2010,21,619)