[发明专利]用于反差成像的充气微泡组合物

说明书

本申请是申请日为2005年8月17日，申请号为200580028052.9，发明题目为“用于反差成像的充气微泡组合物”的分案申请。

发明领域

本发明涉及充气微泡组合物，适合用作诊断和/或治疗成像的造影剂，涉及诊断/治疗成像方法，包括所述组合物的使用，并且涉及所述组合物的制备方法。

发明背景

近年来，超声波造影剂的快速发展，业已产生了大量不同的配方，可将它们用于人类或动物肌体器官和组织的超声波反差成像。这些制剂被设计成主要用作静脉内或动脉内可注射的形式，与医学回声探测设备组合使用，该设备例如采用B-模式图像生成（根据反向散射组织特性的空间分布）或多普勒信号处理（根据超声回声的等幅波或脉冲式多普勒处理确定血液或液体流动参数）。

一组可用作超声波造影剂的可注射制剂包括直径为几个微米的气泡分散在含水介质中的悬浮液。

特别感兴趣的是通过合适的添加剂稳定化的气泡，例如乳化剂，油，增稠剂或糖类，或通过将气体或它的前体夹带或包埋在多种系统中。在本领域中所述稳定化的气泡一般被称作微泡，并且可以划分成两个主要类型。

第一种类型的稳定化的气泡或微泡在本领域中一般被称作微泡，并且包括含水悬浮液，其中，气泡通过非常薄的外被（薄膜）约束在气体/液体界面处，所述外被包括位于气体与液体界面上的稳定化的两亲性材料。微泡悬浮液通常是通过如下方式制备：让粉末状两亲性材料，例如，冷冻干燥的预先成型的脂质体或冷冻干燥的或喷雾干燥的磷脂溶液与空气或其他气体接触，然后与含水载体接触，同时搅拌，以便产生微泡悬浮液，然后就可以服用，优选在制备之后不久服用。

气体微泡的含水悬浮液及其制备的例子可以参见，例如US 5,271,92，US 5,445,813，US 5,413,774，US 5,556,610，5,597,549，US 5,827,504，WO 97/29783和待批的国际专利申请PCT/IB04/00243，以它们的全文形式收作本文参考。

第二种类型的微泡在本领域中一般被称作微球或微囊，并且包括悬浮液，其中，气泡是由类脂或天然或合成聚合物的固体材料外被包围的。微囊及其制备的例子可以参见，例如，US 5,711,933和US 6,333,021，以它们的全文形式收作本文参考。

除了其他特征之外，微泡制剂还以它们各自的平均尺寸和尺寸分布为特征（它们提供了有关微泡群体如何分散在平均尺寸周围的线索）。微泡制剂的尺寸分布一般与高斯型分布类似，集中在它们的平均尺寸值附近。

反差成像基于充气微泡在受到由超声波探头以某种频率发射的超声波的冲击时产生共振，因此反射相应的回声信号，该信号通过超声波探头检测并随后成像的能力。由于造影剂的回声反应相对组织或器官本身的回声反应而言是相当特殊的，因此容纳在血管中的造影剂可以相对周围的组织或器官方便地成像。充气微泡的共振能力取决于多种因素，其中包括它的尺寸与穿透辐射的频率的兼容性。作为一般指示，较小的微泡在较高的频率下共振，而较大的微泡在较低的频率下共振。另外，反射的回波强度一般与具有所述预定兼容尺寸的微泡的浓度成正比，例如，所述浓度是以所述微泡所携带的气体总体积的形式表达的。

本申请人现在业已发现，对于特定造影剂来说，可以确定优选的尺寸范围和相应的尺寸分布，它适合对确定的传输频率作出反应。正如本申请人所发现的，在低频率（例如，大约1.5-大约3.5MHz）下，所述尺寸分布通常具有较大的中位数直径（例如，D_V50为大约4μm），并且一般是较宽的；这一发现与以下事实吻合：常规的宽范围分布的充气微泡一般可用于在这种低频率下进行反差成像，因为有足够多数量的微泡可用于在受到特定低频率超声波的轰击时共振。另一方面，在较高频率（例如，5MHz或以上）时，合适反应性的微泡的尺寸分布实质上是较窄的。另外，所述窄的分布一般与相应的较小的D_V50值（例如，大约1-2.5μm）相关，符合以下事实，即小的微泡在较高的频率下共振。这一发现还与以下事实吻合：常规较宽范围分布的微泡制剂一般在高频率反差成像时反应性较低，因为其中所包含的小尺寸微泡的比例较低。因此，在将高传输频率用于超声成像时，具有较窄的尺寸分布并具有较小的中值尺度（特别是D_V50）的适当校准的充气微泡制剂可用于有效的反差成像，不过所述制剂在低传输频率下使用时不够有效。