[发明专利]微小RNA或其抑制剂在脂代谢调控中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及microRNA或其抑制剂的用途，具体涉及microRNA或其抑制剂在制备调节脂代谢的药物或制备预防或治疗脂代谢相关疾病的药物中的用途。另外，microRNA或其抑制剂可用于上述相关疾病或相关蛋白功能机理研究的工具药物。本发明还涉及所述microRNA或其抑制剂用于调节脂代谢相关蛋白表达水平的用途。本发明还涉及包含所述microRNA或其反义寡核苷酸抑制剂的组合物。

背景技术

动脉粥样硬化性心脑血管病是世界范围内最主要的致残和致死的疾病，血脂异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素之一。寻找疗效显著安全可靠的血脂调节药物一直是医药工作者长期研究的课题。

大量流行病学研究发现，动脉粥样硬化和冠心病等心血管疾病的发病率和病死率与血浆高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平呈负相关，与血浆低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipopro-tein cholesterol,LDL-C)水平呈正相关。HDL-C浓度增加0.026mM，心血管事件的风险将减少2-3％；而LDL-C浓度减少2-3mM，心血管事件的风险将减少约40-50％。血浆高密度脂蛋白抗动脉粥样硬化功能主要通过其介导的胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transport,RCT)来实现的，HDL-C清除速度越快，胆固醇逆转运效率越高，动脉粥样硬化的发病率和死亡率越低。此外，HDL的心血管保护作用还与其抗炎及抗氧化活性有关。

人B族I型清道夫受体(scavenger receptor class B,member1,SR-BI)又称CD36和溶酶体整合膜蛋白II相关蛋白1(CD36and Lysosomal integral membrane protein-II Analogous-1,CLA-1)，是清道夫受体家族中的一个重要的膜整合糖蛋白。实验表明，SR-BI是参与小鼠肝细胞HDL相关胆固醇酯选择性吸收的关键分子。作为一个在肝脏中高表达的功能性高密度脂蛋白受体，SR-BI以高亲和力和高饱和度与HDL相结合介导HDL-C选择性摄取，这一过程是RCT的最后一个限速环节。肝细胞SR-BI过表达能够促进 HDL-C逆转运，提高血浆HDL清除率，降低临床动脉粥样硬化及相关心血管疾病危险事件的发病率和致死率。

ATP结合盒转运蛋白A1（ATP-binding cassette,sub-family A,member1,ABCA1）是一个以ATP为能源转运各种底物的膜相关蛋白。巨噬细胞和肝细胞中ABCA1的功能最为突出：其以胆固醇为底物在细胞内脂质清除过程中起外排泵的作用。ABCA1基因突变与Tangier病和家族性高密度脂蛋白缺乏症有密切关系。巨噬细胞摄取的氧化型脂蛋白胆固醇以游离胆固醇的形式通过ABCA1介导外排与脂质缺乏的apoA-1结合形成前β-HDL（pre-β-HDL），这一过程是RCT的第一个限速环节，对脂质代谢和动脉粥样硬化的发生发展具有重要影响。

低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor,LDLR)主要功能是通过摄取胆固醇进入细胞内，用于细胞增殖和固醇类激素及胆汁酸盐的合成等。LDL或其他含ApoB100，E的脂蛋白如VLDL、β-VLDL均可与LDL受体结合，内吞入细胞使其获得脂类，主要是胆固醇，这种代谢过程称为LDL受体途径（LDL receptor pathway），该途径依赖于LDL受体介导的细胞膜吞饮作用完成。LDLR基因的突变导致常染色体显性遗传性疾病及家族性高胆固醇血症。