[发明专利]一种尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，更具体地，涉及一种尼莫地平自微乳化

渗透泵控释胶囊及其制备方法。

背景技术

为增加与药物应用相适配的制剂剂型、提高药物的溶解度和生物利用度，缓控释制剂成为研究热点和重点。

为了设计以零级或接近零级恒速释放的缓控释制剂，渗透泵控释系统是主要的选择。根据渗透泵控释片的结构特点，主要可以分为以下几类：

初级渗透泵（Elementary Osmotic Pump， EOP） 适用于大多数水溶性药物（溶解度为5～30g/100mL），可将其与适宜的渗透活性物质制成片芯后，用醋酸纤维素等水不溶性高分子材料对片芯进行包衣，制成半透明的刚性衣膜，然后用激光或机械方式在该膜上制成孔径适宜的释药小孔。当使用时，环境介质中的水分经半透性衣膜渗透进入片芯内，使片芯中的渗透活性物质和药物溶解，从而在衣膜内形成渗透压很高的饱和溶液；由于包衣膜为刚性结构，作为释药动力的片芯内外的渗透压差将维持水分持续进入片芯内，导致片芯内静水压的形成，从而使药物和渗透压促进剂的饱和水溶液从释药小孔释出，达到恒速释药的效果。初级渗透泵控释片具有处方工艺比较简单的优点，但由于对药物的溶解度与剂量有较高要求，其应用受到一定限制。

双层渗透泵片（或称为推拉型渗透泵，Push-Pull Osmotic Pump，PPOP）主

要由含药层和助推层所构成的双层片芯以及控制释放的半渗透衣膜组成。此种渗透泵多用于难溶性药物，难溶性药物在水中的溶解度较低，在片芯的微环境内难以形成较高的溶解度和渗透压来维持有效的释药速度，或者要维持持久的释药速度需要大量的渗透压促进剂（超过了正常的片重范围），所以难溶性药物不适宜制成初级渗透泵。而双层渗透泵在使用时，水分由半透膜渗入片芯，在含药层，难溶性药物与高分子材料迅速水化形成具有一定粘度的混悬液，确保不溶性药物颗粒不沉淀析出；在助推层，高分子材料吸水膨胀后，推动含药层中的混悬液从释药孔中释出。可以说，双层渗透泵制剂技术是目前难溶性药物制成渗透泵型制剂最为成熟、最适宜工业化生产的方法。但是，与初级渗透泵相比，双层渗透泵制剂的制备工艺则显得较为繁琐。首先，要用适宜的高分子材料（通常采用聚氧乙烯，PEO）压制包括含药层和助推层的双层片芯，随后还将对片芯进行包衣。由于含药层在释药过程中将形成高分子和药物的混悬液，其粘度较通常比水溶液大许多，因此所需释药动力要比初级渗透泵高；同时，为保证安全有效释药（防止衣膜破裂导致药物突释），所需包衣膜的厚度也要大于初级渗透泵。这就造成了包衣工艺操作的冗长，同时也可能导致释药初期“时滞”过长的问题。另外，在对包衣片的制孔工艺中，由于存在双层包衣片的双面辩识问题，制孔之前首先要对片面是否为含药层进行识别，这就对制孔设备的结构有比较特殊的要求，制备工艺较繁琐，对生产设备的性能要求较高。

在双层渗透泵基础上有人对三层渗透泵片也进行了大量研究。三层片芯渗透泵片将膨胀层置于中间，两侧为药物层，当膨胀层吸水膨胀后推动两侧药物层经释药孔释药。虽然省去了辨识含药层的问题，但制备工艺更繁琐复杂，很难实现产业化。

微孔渗透泵（Porosity Osmotic Pump CPOP 或Micro-Porous Osmotic Pump，  MPOP）。微孔渗透泵不需要打孔而是在包衣膜内加入致孔剂（多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料），药物与水接触时，致孔剂遇水溶解在膜表面形成微多孔。药物溶液在渗透压作用下通过微孔以恒定速度释放出来。致孔剂在一定程度上可以增强膜的柔韧性，并且使渗透泵制剂的制备工艺简化，也减少了由于单一释药孔所造成的局部药物浓度过高所引起的刺激性。因此，这种制剂有广阔的应用前景。典型代表为氯化钾渗透泵片等。但难溶性药物不适合制备该种制剂系统。

自微乳化给药系统（Self-emulsifying drug delivery systems，SEDDS），国内

外研发较多的口服制剂主要是提高药物的生物利用度的速释制剂。近几年来，以SES 作为缓控释制剂系统的研制也有较多的报道。目前研制的自微乳化缓控释给药系统有以下几种：

自微乳化缓控释微丸：将自微乳化组方以挤出滚圆制得微丸；以滴制的方法制备滴丸。上述微丸或滴丸再以EC 和渗透性丙烯酸树脂作为包衣材料，从而控制模型药从固体口服制剂中缓慢释放。

自微乳化微球：以乳化溶剂扩散法制备莪术油的微球平均粒度在 100～600μm，莪术油在体内具有缓释的特征 。