[发明专利]疫苗

说明书

本申请为申请号为200680053139.6的分案申请，要求2005年12月22日的优先权。 

发明领域

本发明涉及改进的肺炎链球菌疫苗。 

发明背景 

不足2岁的儿童对大多数多糖疫苗不产生免疫应答反应，所以一直有必要通过与蛋白载体化学缀合而使多糖具有免疫原性原性。使作为胸腺不依赖抗原的多糖与作为胸腺依赖性抗原的蛋白偶联，赋予多糖胸腺依赖性特性，包括同种型转换、亲和力成熟和记忆诱导。 

然而，重复给予多糖-蛋白缀合物或者联合多糖-蛋白缀合物形成多价疫苗可能有问题。例如据报道，按照标准的婴儿免疫程序，，通过与破伤风类毒素(TT)(或无TT)和肺炎球菌多糖-TT缀合疫苗同时免疫接种用，对一定剂量范围的使用TT)作为蛋白载体的b型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)多糖(PRP)进行了测试。随着肺炎球菌疫苗剂量的增加，对Hib缀合疫苗PRP多糖部分的免疫应答则下降，这表明了可能通过使用相同的载体蛋白对该多糖有免疫干涉(Dagan等,Infect immun.(1998),66:2093-2098)。 

还载证实体-蛋白的剂量对针对该蛋白自身的体液应答的影响具有多面性。据报道，人类婴儿中增加四价破伤风类毒素缀合物的剂量导致对破伤风载体的应答被减弱(Dagan等,见上文)。对联合疫苗这些效果的典型分析已描述为载体诱导的表位阻抑，其仍没被完全了解，但据信归因于过量的载体蛋白(Fattom,Vaccine17:126(1999))。这似乎导致B细胞与载体蛋白、以及B细胞与多糖竞争Th细胞。如果B细胞相对于载体蛋白占优势，则没有足够的Th细胞可用来为对该多糖特异性的B细胞提供必要的帮助。然而，观测到的免疫效果与 载体蛋白的总量是不一致的，在某些情况下提高免疫应答，而在其他情况下降低免疫应答。 

因此将多种多糖缀合物联合成为单一而有效的疫苗制剂在技术上仍存在困难。 

肺炎链球菌是革兰氏阳性细菌，可导致相当高的病死率(特别是在幼龄人和老年人中)，并引起诸如肺炎、菌血症和脑膜炎的侵入性疾病以及诸如急性中耳炎的与建群相关的疾病。美国超过60岁的人患肺炎球菌肺炎的比例估计是每100,000人有3－8位。20%的病例中这导致菌血症和诸如脑膜炎的其他表现形式，即使使用了抗生素治疗，也有接近30%的死亡率。 

肺炎球菌包被有赋予血清型特异性的化学连接的多糖。有90种已知的肺炎球菌血清型，并且荚膜是肺炎球菌的主要毒力决定簇，因为荚膜不仅保护细菌的内表面免受补体作用，而且其自身的免疫原性差。多糖是胸腺不依赖性抗原，并且不能被加工或不能呈递到MHC分子上与T细胞相互作用。然而它们可以通过牵涉B细胞表面受体的交联的替代机制来刺激免疫系统。 

若干实验表明，抗侵入性肺炎球菌疾病的保护作用与对荚膜特异性的抗体最为相关，并且该保护作用是血清型特异性的。 

肺炎链球菌是婴幼儿中侵入性细菌性疾病和中耳炎的最为常见的病因。同样地，老年人对肺炎球菌疫苗产生的应答差[Roghmann等,(1987),J.Gerontol.42:265-270]，因此这些人群中细菌性肺炎的发生率有所增加[Verghese和Berk,(1983)Medicine(Baltimore)62:271-285]。