[发明专利]一种硫氰酸红霉素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种硫氰酸红霉素的制备方法。

背景技术

硫氰酸红霉素（简称硫红）是红霉素的硫氰酸盐，最初硫氰酸红霉素是一种兽用药物，随着半合成抗生素的开发和应用，硫氰酸红霉素成为一种重要的医药中间体，用来合成红霉素肟，红霉素肟通过化学合成可得克拉霉素、罗红霉素和阿奇霉素等。近年来克拉霉素、罗红霉素和阿奇霉素三大半合成红霉素在国内外市场上的需求迅速上升，作为其合成原料的硫氰酸红霉素的需求也呈上升趋势。红霉素主要活性成分是红霉素A，杂质组分主要有红霉素B、红霉素C、红霉素E、红霉素F等，不同菌种以及不同发酵条件得到的各杂质组分的含量也不同。目前多数企业根据红霉素及杂质含量对产品进行了分类，如规定“一等品”中，红霉素B≤1.5%，红霉素C≤2%，其他杂质≤3%。红霉素A含量越高、杂质含量越少，其产品售价越高。因此，制备低杂质、高纯度红霉素A的相关产品，具有良好的应用前景。

申请号：201110396176.X，发明名称：“一种硫氰酸红霉素的制备方法”的专利申请公开了一种硫氰酸红霉素的制备方法，包括如下步骤：（1）发酵液浓缩：红霉素发酵液浓度为5～20％的氢氧化钠溶液调ｐＨ为7．5～9．0，采用50ｎｍ～100ｎｍ孔径的陶瓷膜过滤，过滤液用200分子量的纳滤膜进行浓缩，得到红霉素浓缩液；（2）结晶：将红霉素浓缩液置于结晶罐，每十亿单位红霉素加入0．15～0．2ｋｇ的5～20％硫氰酸钠溶液，用20～80％的冰醋酸溶液调节ｐＨ为5．5～7．0，结晶析出硫氰酸红霉素，固液混合物经离心分离得硫氰酸红霉素粗品，硫氰酸红霉素粗品按照1∶1～1∶8比例加入丙酮，用浓度为5％～20％的氢氧化钠溶液调节ｐＨ为9．5～10．5，将硫氰酸红霉素转化成红霉素碱，静置，取丙酮溶液，每十亿单位红霉素加入0．15～0．2ｋｇ的5～20％硫氰酸钠溶液，用20～80％冰醋酸溶液调ｐＨ至5．5～7．5，按溶解液体积的1～3倍加入45～60℃纯化水，控制结晶温度20～35℃，采用变频电机缓慢搅拌10分钟，再静置降温0．5～2小时进入离心机分离得硫氰酸红霉素湿品，硫氰酸红霉素湿品离心机中分别用丙酮、45～60℃纯化水淋洗，离心分离直到母液排出，干燥，即得硫氰酸红霉素成品；红霉素发酵液是按照如下步骤制备的：（1）红霉素种子液培养：①母斜面孢子制备：将冷冻保存在砂土管中的红霉素链霉菌（产生菌）孢子接种于经灭菌的斜面培养基上，在温度32～34℃条件下，培养7～9天；②子斜面孢子制备：将母斜面孢子，接种于经灭菌的斜面培养基上，在温度32～34℃条件下，培养7～9天；③种子培养：将子斜面孢子，接种于经灭菌的种子培养基，经过三级种子扩大培养，得到红霉素种子液；（2）发酵：将红霉素种子液按10～20％体积比接种于经灭菌的培养基中，通入无菌空气并开启搅拌，添加营养物质，经过7～10天培养，得红霉素发酵液。该方法制备的硫氰酸红霉素杂质含量较高，收率较低，需要进一步改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的硫氰酸红霉素的制备方法及该方法制得的硫氰酸红霉素。

本发明硫氰酸红霉素的制备方法，它包括如下步骤：

（1）将硫氰酸红霉素粗品用40~60℃纯化水冲洗后，溶解于38~48℃的丙酮中，丙酮体积为硫氰酸红霉素粗品的1~4倍，调pH至9.0~10.5，再用饱和NaCl溶液洗涤，分相，弃去水相，得含有红霉素碱的丙酮溶液；

（2）取步骤（1）的红霉素碱丙酮溶液，加入硫氰酸盐，酸化，结晶，过滤，纯化水冲洗，干燥，即得硫氰酸红霉素成品。

优选地，步骤（1）中，所述纯化水的温度为55℃，冲洗的次数为两次；所述丙酮体积为硫氰酸红霉素粗品的3~3.5倍。

优选地，步骤（1）中，所述丙酮温度为38~45℃。进一步优选地，步骤（1）中，所述pH值调节至9.0~9.8。

优选地，用浓度为25~34%（w/w）的NaOH溶液调节pH值。

其中，所述步骤（2）的工艺如下：在含有红霉素碱的丙酮溶液中，加入硫氰酸盐溶液，每十亿单位红霉素碱加入1.72~2.47mol硫氰酸盐，调pH为6.0~7.8，加入1~2倍体积的纯化水，20~30℃下结晶，静置1~2.4h，离心，纯化水冲洗，干燥即可。其中，所述硫氰酸盐溶液是浓度为40%（w/w）的硫氰酸钠溶液；用25~50%（w/w）的醋酸溶液调pH。

所述硫氰酸红霉素粗品可以由如下方法制得：

1）取红霉素发酵液，过滤，得滤液经树脂脱色，浓缩，得红霉素浓缩液，所述树脂是大孔丙烯酸系强碱性阴离子交换树脂；