[发明专利]一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及以中药一枝蒿中分离得到的单体化合物一枝蒿酮酸为先导化合物所合成的一系列新的一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物，该类衍生物经活性检测部分化合物具有抗甲型流感病毒感染的药物用途，大部分化合物具有抗乙型流感病毒感染的药物用途。

背景技术

一枝蒿酮酸是从中药新疆一枝蒿中分离出的一种愈创木烷型倍半萜类化合物，研究表明一枝蒿酮酸对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。

含杂环化合物具有广泛的生物活性，最近发表在国际药物化学期刊上的一篇文章就报道了含1，2，3-三氮唑化合物具有抗流感病毒的活性。而杂环类衍生物的合成方法很多，可以简便地合成不同的杂环化合物。因此本发明设计合成了一枝蒿酮酸含杂环衍生物，并进行初步的抗流感病毒活性筛选。

本发明将杂环引入到一枝蒿酮酸分子中，合成了一系列一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物，合成方法快速简单。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种一枝蒿酮酸杂环酯类衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物中三氮唑杂环衍生物的合成是首先由一枝蒿酮酸和3-溴丙炔反应得到含有端基炔的一枝蒿酮酸酰胺衍生物，然后在硫酸铜和维生素C钠的催化下得到的，该方法反应条件温和，实验步骤简捷。本发明所述的部分化合物具有抗甲型流感病毒感染的药物用途，大部分化合物具有抗乙型流感病毒感染的药物用途。

本发明所述的一种一枝蒿酮含杂环酯类衍生物，其结构如通式（I）

其中n为0-10；

R为苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基、烷基、取代烷基、环烷基或取代环烷基。

所述的一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物的制备方法，按下列步骤进行：

a、将一枝蒿酮酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔，室温搅拌过夜，加入10ml水，搅拌，用乙醚萃取3次，每次10ml，合并乙醚层，用水洗乙醚层3次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残留物采用柱层析洗脱，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯；

b、将步骤a合成得到的一枝蒿酮酸丙炔-3-酯和有机叠氮化物溶于二氯甲烷中，滴加含有硫酸铜的水溶液，然后滴加含有维生素C钠的水溶液，室温反应2小时，分液，水层用二氯甲烷萃取3次，每次10ml,合并有机相，水洗3次，用无水硫酸镁干燥，浓缩的粗产品，再将粗产品采用柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，即得到目标产品一枝蒿酮酸含杂环衍生物。

步骤a和步骤b中的洗脱剂体积比为二氯甲烷:甲醇=100:1。

所述的一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物在制备抗甲型流感病毒的药物中的用途。

所述的一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物在制备抗乙型流感病毒的药物中的用途。

本发明所述的一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物，是将取代的杂环引入到一枝蒿酮酸分子中，合成一系列一枝蒿酮酸含杂环酯类衍生物，其中含三氮唑的一枝蒿酮酸衍生物的化学反应式为：

R为苄基，取代苄基，苯基，取代苯基，杂环基，取代杂环基，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基。

本发明对所合成的衍生物进行了初步的体外抗甲型（H3N2,H1N1）和乙型流感病毒活性测试，实验结果表明，很多化合物对甲型和乙型流感病毒具有很好的抑制活性。该方法反应条件温和，实验步骤简捷。

具体实施方式

以下通过实施实例来说明本发明，这些实施例仅用于例证的目的，不构成对本发明范围的任意限制；

试剂：

一枝蒿酮酸按常规方法分离，纯度：98%，HPLC检测，其余的试剂均为市售的分析纯。

实施例1

一枝蒿酮酸-（1-（2-甲基苄基）-1H-1，2，3-三氮唑-4-基）甲基酯1a的制备：

将一枝蒿酮酸1.24g(5mmol)溶解在10ml N,N-二甲基甲酰胺中,滴加3-溴丙炔0.88g(7.5mmol)，室温搅拌过夜，加入10ml水，搅拌，用乙醚萃取3次，每次10ml，合并乙醚层，用水洗乙醚层3次，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残渣采用洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析洗脱，得到中间体一枝蒿酮酸丙炔-3-酯（a）；