[发明专利]一种手性环磷酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种手性环磷酸的制备方法。 

技术背景

手性环磷酸(Cyclic Phosphoric Acid)及其类似物是一类新型的、结构刚性的强酸性拆分试剂，可有效用于胺、氨基酸及一些生物碱的拆分，结构通式如下所示。 

手性环磷酸结构式 

目前有关手性环磷酸的制备主要是先合成混旋体环磷酸然后再拆分的方法。Wolter ten Hoeve和Hans Wynberg研究了混旋环磷酸的合成，由异丁醛、芳香醛及KOH在乙醇中发生Aldol-Cannizzaro反应，可得到1-芳基-2,2-二甲基-1,3-丙二醇，经环磷酰化后水解得到环磷酸，后经拆分得到手性环磷酸。其合成路线如下所示。 

Hoeve发明的手性环磷酸的合成路线。 

该路线具有操作简单的优点，但需要至少两当量的异丁醛参与反应， 造成了异丁醛的极大浪费而且伴随产生等当量的副产物异丁酸。随着节能减排和原子经济性的原则，降低异丁醛的使用量，降低副产物的生成，开发一条新的工艺显得非常重要。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种直接制备高光学纯度，操作简单，成本较低，收率较高，污染较小的手性环磷酸的制备方法。 

为实现上述目的，本发明的发明人在现有技术的基础上，阅读了大量文献书籍并进行了大量的研究和创造性的劳动，研制出了一种手性环磷酸的制备方法， 

本发明通过以下方案予以实现： 

本发明一种手性环磷酸的制备方法包括以下步骤： 

a、异丁醛和芳香醛在手性催化剂催化条件下反应生成手性3-芳基-3-羟基-2,2-二甲基丙醛。 

b、所述步骤a制得的手性3-芳基-3-羟基-2,2-二甲基丙醛经还原反应得到手性1-芳基-2,2-二甲基-1,3-丙二醇； 

c、所述步骤b制得的手性1-芳基-2,2-二甲基-1,3-丙二醇，在二氯甲烷条件下与三氯氧磷反应得到手性4-芳基-2-氯-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷磷酰氯； 

d、所述步骤c制得的手性4-芳基-2-氯-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷磷酰氯，在碱性条件下水解，再酸化生成手性环磷酸；其反应式为: 

所述碱性条件为有机碱或无机碱。 

所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种；所述有机碱为三乙胺或吡啶。 

优选的，所述的手性环磷酸的制备方法，所述的步骤a为： 

异丁醛和芳香醛在溶剂中经手性催化剂催化于-30℃～40℃温度下发生羟醛缩合反应，生成手性3-芳基-3-羟基-2,2-二甲基丙醛； 

所述步骤a中的溶剂为THF、乙腈、DMSO、DMF、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、甲醇和H₂O溶剂中的一种或几种。 

上述的手性环磷酸的制备方法，所述的步骤a中手性催化剂选自（D/L）-脯氨酸，（D/L）-脯氨醇，（D/L）化合物1-8中的一种或几种，手性催化剂结构式如下： 

优选的，所述的手性环磷酸的制备方法，所述的步骤a芳香醛具有通式（Ⅰ）： 

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅可以是相同或不同，分别代表氢原子、烃基、烷氧基、氯原子、溴原子或碘原子、氟原子或硝基；R₄可以是氢原子或烃基或芳香取代基。 

优选的，所述的烃基为饱和烷基或不饱和烷基，或为苯基或取代苯基或其它芳香基；所述的烷氧基为上述烃基和氧原子形成的基团。 

优选的，所述手性催化剂的使用量和芳香醛的摩尔比为x:1，0.05<x<0.6。 

当手性催化剂为1-(2-吡咯烷基甲基)-吡咯烷时常加入质子酸或Lewis酸配合使用。