[发明专利]一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种神经重塑药物，具体涉及一种安全稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠制剂和其应用。

背景技术

神经节苷脂(Gangliosides)是含唾液酸的糖鞘脂，存在于哺乳类动物细胞膜，神经系统中含量尤其丰富，是神经细胞膜的组成成分，在神经发生、生长、分化过程中起必不可少的作用，对于损伤后的神经修复也非常重要，具有促进神经再生、促进神经轴突生长和突触形成、恢复神经支配功能；改善神经传导、促进脑电活动及其它神经电生理指标的恢复；保护细胞膜、促进细胞膜各种酶活性恢复等作用。

单唾液酸四己糖神经节苷脂钠(GM1)是最重要的神经节苷脂之一，在中枢神经系统病变的治疗中起重要作用。GM1除具有上述神经节苷脂的共同作用外，还可以通过维持中枢神经细胞膜上的Na⁺-K⁺-ATP酶及Ca²⁺-Mg²⁺-ATP酶的活性，起到维持细胞内外离子平衡、减轻神经细胞水肿、防止细胞内Ca²⁺积聚的作用；GM1可以对抗兴奋性氨基酸的神经毒性作用，减少自由基对神经细胞的损害等。因此，GM1具有促进神经重构(神经重塑，神经可塑性，Neuroplasticity)的作用，即通过促进各种形态、生化、组化、神经生理及行为参数的改善，最终可以加速神经修复，最大程度地恢复原有的神经功能。

GM1能促进多种原因引起的中枢神经系统损伤后神经功能的恢复，促进神经重构。实验显示GM1对血管性脑损伤、创伤性脑脊髓损伤神经细胞的恢复有促进作用和细胞保护作用。

在大鼠纹状体和中脑组织培养液中、小鼠成神经细胞瘤N2A细胞中以及鸡胚背侧神经节细胞中加入GM1可促进神经的生长和分支形成。应用GM1后，伴有生物电活动的神经肌肉接头形成增加，极化现象减少，说明GM1能减少组织生物电兴奋性的丢失。GM1对脑血流动力学参数的改善和损伤后脑水肿的减轻有良好影响。GM1通过恢复细胞膜上的酶的活性减轻神经细胞水肿。动物实验显示GM1可改善帕金森氏病所致的行为障碍。

目前已有市售的GM1药物制剂是注射液(即小针)，一般包装为每瓶2ml或5ml，主药为单唾液酸四己糖神经节苷脂所成的钠盐，但是这些GM1制剂主药稳定性不够好，药液发浊、澄清度不高，患者使用过程中存在一定的安全性隐患。此外，所述注射液使用前需要与氯化钠或葡萄糖注射液配伍，不利于急性病人的使用，而且在配伍过程中容易造成二次污染，如针头频繁穿刺造成的微粒污染、微生物污染等。类似的制剂可见于市售，并描述于专利ZL200910085592.0中，在其实施例12-14中描述了GM1注射液的制备。但是，由于上述缺点，本领域亟需一种安全稳定、方便使用的新制剂。

发明内容

本发明人经过悉心研究，开发出了一种新的安全稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠制剂，有效地解决了上述市售的GM1药物制剂长期存在的上述问题。

本发明人研究发现，市售产品例如ZL200910085592.0中所述GM1注射液为达到预期的疗效，采用高含量的手段，然而我们发现，经过长期的储存后GM1降解严重，浓度越高，降解越严重，因此不但不能有效改善药物的疗效，而且由于有关物质的产生会极大地影响了药物的安全性，也提高了生产成本。我们意外地发现，降低GM1的含量至一定范围，即5mg以下时，可以大大减少其降解，比现有技术具有更好的稳定性，产生的有关物质大大降低，这样既保证了疗效和安全性，又大大降低了生产成本。同时如上所述，注射小针剂使用前需要与氯化钠或葡萄糖注射液配伍，不利于急性病人的使用，而且在配伍过程中容易造成二次污染，如针头频繁穿刺造成的微粒污染、微生物污染等。因此我们考虑将其制成大输液，从而一举解决了以上的问题。

同时，我们发现，现有技术例如上述专利中注射小针的pH一般为7.1-7.3，在该pH下GM1虽然具有一定的稳定性，但是对于药物制剂而言并不非常理想。经过深入研究，我们出人意料地发现，在pH7.40-7.80，特别是7.45-7.65的区间内，GM1的大输液具有极高的稳定性。由此完成了本发明。