[发明专利]一种卤代芳环类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种卤代芳环类化合物的制备方法。

背景技术

通过过渡金属钯、铑、钌等活化C-H键，来构建C-C键、C-X键是近年来有机方法学发展的热门方向。在该方法中，金属（M）通过与定位基团（DG）及需要活化的C-H键形成一个环状中间体，定位基团固定环状中间体中的M，若定位基团固定M能力越强，则越容易活化相应的C-H键。N原子与金属的配位能力强于其他原子，因此，含有N原子的定位基团首先被发展起来，如吡啶环、嘧啶环。但是，这也限制了定位基团的灵活性，因为这些含N的定位基团不易除去，影响了后续化合物的修饰。至此，现在很多人开始着眼于一些弱定位能力的定位基团，如酰胺键，羧基。

在芳环的卤化修饰中，以碘化最常见，溴化次之，氯化较为少见。这与卤化试剂的活性有关。氯化试剂的活性远远低于碘化试剂，因此对芳环的氯化修饰文献中少有报道。C-I键较为活泼，在分子中不稳定，并且由于碘原子较大的原子半径，其在药物分子中也很少出现。相对而言，C-Cl键比较稳定，并且氯原子原子半径适中，脂溶性也较好，很多药物分子中都含有氯原子。所以构建C-Cl键的意义大于C-I键的构建。

发明内容

本发明的目的是提供一种以弱定位基团定位制备卤代芳环类化合物的方法及其制备的化合物。

本发明所提供的式Ⅰ所示卤代芳环类化合物如式Ⅰ所示，

式Ⅰ 式Ⅲ

式Ⅰ中，DG表示为COOR、CONHR、CH₂COOR、SO₂NHR、-CO-、-CHO(-CH=N-R)或式Ⅲ所示基团；R₁为H、C1~C5饱和烷烃、F、Cl、Br或I；R₂和R₄均为H、C1~C5饱和烷烃、OR、F、Cl、Br或I；R₃为H、F、Cl、Br、I、CF₃、NO₂或C1~C5饱和烷烃；其中R为H或C1~C5饱和烷烃；X为Cl或Br；

式Ⅲ中，表示该基团与苯环的连接位置。

本发明所提供的式Ⅰ所示卤代芳环类化合物的制备方法，包括如下步骤：

式Ⅱ所示化合物和卤化试剂在钯催化剂、助催化剂和氧化剂存在的条件下进行反应即得式Ⅰ所示卤代芳环类化合物；

所述卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺；

式Ⅱ

式Ⅱ中，DG表示为COOR、CONHR、CH₂COOR、SO₂NHR、-CO-、-CHO(-CH=N-R)，R₁为H、C1~C5饱和烷烃、F、Cl、Br或I；R₂和R₄均为H、C1~C5饱和烷烃、OR、F、Cl、Br或I；R₃为H、F、Cl、Br、I、CF₃、NO₂或C1~C5饱和烷烃；其中R为H或C1~C5饱和烷烃。

本发明提供的制备方法的反应方程式如下所示：

上述的制备方法中，所述钯催化剂可为乙酸钯、三氟乙酸钯或三氟甲烷磺酸钯。

上述的制备方法中，所述助催化剂可为三氟甲烷磺酸或三氟乙酸。

上述的制备方法中，所述氧化剂可为过硫酸钠、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（选择性氟试剂）、过硫酸钾、过硫酸铵、N-氟吡啶三氟甲烷磺酸盐、N-氟吡啶四氟硼酸盐、醋酸铜或碘苯二乙酸。