[发明专利]氧化石墨烯负载苯那普利的复合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种含药物成分的复合物及其制备和应用，尤其涉及一种药物缓释载体及其制备方法和应用。

背景技术

苯那普利是一种广谱降血压药，它能扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷，减低肺毛细血管嵌压或前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善心排血量，增加运动耐量和延长运动时间。

苯那普利水溶性较差，不能在水中很好溶解，这就导致无法在人体内很好地被吸收；其药物利用率低，且吸收效果不好，仅为37%左右，在体内大多以转化或排泄的方式流失，很难起到应有的药效。苯那普利在体内达峰时间短，约为0.5～1小时，药效持续时间较短，需要重复给药。苯那普利存在的水溶性较差、利用率低、药效持续时间较短等问题为该药的临床应用带来了诸多不便，因此，迫切需要研究和发展药物载体对其进行负载以解决以上问题。开发新的缓释载体对于提高苯那普利利用率、减少给药频率有重要作用。

氧化石墨烯是石墨烯重要的衍生物，它在石墨烯片层表面及边缘接有环氧基、羰基、羟基、羧基等含氧官能团。氧化石墨烯保留了石墨烯的一些优异特性，如巨大的比表面积、大量的π-π结合位点等。氧化石墨烯保留了石墨烯的六元碳骨架，使其表面可以提供大量的π-π结合位点；能与含有苯环尤其是大量连续苯环的分子结合。氧化石墨烯还具有许多新特性，如氧化石墨烯表面的含氧官能团夺取了同层碳环中可移动的π电子，使得部分碳原子形成的大π键断裂，从而造成氧化石墨烯失去了传导电子的能力，导电性明显下降；同时，这些含氧官能团的存在，使得不同片层的官能团之间产生相互排斥的作用，而氧原子的引入又使其可以与水形成氢键，因而与石墨烯相比，它可以在水中较好地分散，亲水性大大高于石墨烯。

氧化石墨烯所具备的特性使其在生物医学领域具有较好的应用潜力，这引起了研究人员的极大兴趣，如果能将氧化石墨烯与苯那普利进行复合，这对于解决苯那普利在现有给药方式中存在的问题将具有重要意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种负载率高、释放具有pH响应特性的氧化石墨烯负载苯那普利的复合物，还相应提供一种氧化石墨烯负载苯那普利的复合物的制备方法和应用，通过应用本发明的氧化石墨烯负载苯那普利的复合物，可以延长药物作用时间，减少用药频率。

为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为一种氧化石墨烯负载苯那普利的复合物，所述复合物中包含氧化石墨烯和苯那普利，所述氧化石墨烯的表面含有羟基、羰基、羧基、环氧基中的一种或多种，所述苯那普利吸附于氧化石墨烯分子表面。

本发明的上述技术方案主要基于以下原理：苯那普利的两个苯环分别位于不同的平面，由于氧化石墨烯强烈的π-π共轭作用，两个苯环分别被吸附到相邻氧化石墨烯片层上（后续键长计算结果与实验事实相符）；氧化石墨烯上的-OH和-COOH则与苯那普利上的-NH-和-COOH基团产生氢键，加强了它们之间的作用力，而氢键不稳定，在一定情况下（如pH变化）会加强或减弱，这就为苯那普利的选择性剥离提供了可能，这也是氧化石墨烯作为药物缓释载体进而得到本发明复合物的基础（参见图6）。

上述的氧化石墨烯负载苯那普利的复合物，所述氧化石墨烯对苯那普利的负载量优选为0.8mg/mg～1.3mg/mg。

上述的氧化石墨烯负载苯那普利的复合物，所述复合物优选为饼状复合物。

上述的氧化石墨烯负载苯那普利的复合物，优选的，所述复合物对其中包含的苯那普利的释放具有pH响应特性，即随着pH值的降低，其释放时间和释放量不断增加。在强酸性条件下释放量最大，且持续释放时间长达24小时，而在碱性或中性环境下释放较少。因而在后续的药物载体应用中，特别适合用于在胃中释放并发挥药效，且用药间隔可以长达一天。

作为一个总的技术构思，本发明还提供一种氧化石墨烯负载苯那普利的复合物的制备方法，包括以下步骤：分别配制氧化石墨烯溶液和苯那普利溶液，将二者以1∶0.5～2的体积比混合均匀，振荡过夜，再将混合溶液以3000rpm～10000rpm的转速离心5min～30min，取沉淀，冷冻干燥处理得到氧化石墨烯-药物复合物。

上述的制备方法中，作为进一步的改进，本发明利用改进的氧化法制备含氧官能团丰富、亲水性好的氧化石墨烯；具体的，所述氧化石墨烯溶液的制备优选包括以下步骤：

（1）生成石墨层间化合物：向反应容器中加入提前混匀的高纯石墨和高锰酸钾的混合物，所述高纯石墨和高锰酸钾的质量比为1∶3～9，然后缓慢加入混合酸液并不停搅拌，控制搅拌温度在0℃～15℃，搅拌时间为5min～20min，得到石墨层间化合物；