[发明专利]一种合成制备（S）-（3,4-二氟苯基）环氧己烷的方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种手性合成制备（S）-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷中间体的方法。该手性中间体是替卡格雷合成时所需的关键手性原料。

 

背景技术:

替卡格雷(ticagrelon)（如式1所示）是一种选择性小分子抗凝血药物。在于可逆性地作用于P2Y₁₂受体，对腺苷二磷酸（ADP)引起的血小板聚集有较强的抑制作用，并且口服后迅速起效，可明显改善急性冠心病的症状。在构建替卡格雷的结构时，（1R,2S)-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺（如式2所示）是一种关键的手性中间体砌块。该环丙胺砌块的合成可使用（S）-3,4-二氟苯基环氧乙烷为手性起始原料。  

 式（1）

    式（2）

 已有文献【1】报道，经过（S）-3,4二-氟苯基环氧乙烷中间体，合成了（1R,2S)-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺（Jean-Paul D; Koen P Marc R. WO 2008018822, 2008-02-

14及Masaru M.; Tadashi M; Kentaro T;  et al .WO 2008018823, 2008-02-14及Singh A K；Rao M N; Simpson J H; et al，Org. Process Res . Dev . 2002, 6, 618-620. 及Zhang H ; Liu ; zhang L .Y; et al .Bioorg . Med. Chem. Lett., 2012, 22, 3598-

3602.）。这些报道路线方法的核心是以潜手性酮前体为原料，在手性诱导剂存在下经潜手性酮前体的还原，生成手性醇衍生物，再成环生成手性环氧化物。生成的手性环氧化物，经Wadsworth-Emmons环丙烷化，生成手性环丙烷胺衍生物，即（1R,2S)-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺。这些方法路线简短，构建手性中心时更直接，手性物质的光学纯度更高。其路线方法如见附图1。

但是，上述文献在合成（S）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇时，仍需使用BH₃-Me₂S还原剂，而且(S)-二苯基脯胺醇价格也较贵重。所以，寻求简便的、反应条件温和、成本低廉的手性环氧化合物制备方法有十分重要的意义。

 

发明内容：

    本发明的目的在于提出一种（S）-3,4-二氟苯基环氧乙烷的合成新方法，以便以其为手性原料，可以在简便、反应条件温和、成本低廉的条件下合成替卡格雷关键的手性中间体砌块（1R,2S)-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺。

本发明提出的（S）-3,4二氟苯基环氧乙烷的合成方法路线见附图2。

一种合成制备（S）-3,4-氟苯基环氧己烷的方法，其特征在于，合成步骤如下：

（1）在甲磺酰胺存在下，以t-BuOH/H₂O为溶剂，AD-mix-α为氧化剂，对3,4-二氟苯乙烯进行Sharpless的AD反应，生成（S）-（3,4-二氟苯基）乙二醇；

（2）将（S）-（3,4-二氟苯基）乙二醇“一锅法”和原乙酸三乙酯混合，一定温度下反应缩合后，得环状缩合物中间体；

（3）将该环状状缩合物中间体和溴试剂混合，反应，完成后加入水，分出有机层，经处理得溴代物中间体；

（4）步骤（3）所得溴化物中间体在有机溶剂中，在无水碳酸钾存在下加热反应，即得（S）-（3,4-二氟苯基）环氧乙烷。

进一步的，所述步骤（2）中，是将（S）-（3,4-二氟苯基）乙二醇首先和原乙酸三乙酯混合，10℃--100℃下反应，反应缩合后，蒸除过量的原乙酸三乙酯，得环状缩合物中间体。

进一步的，所述步骤（3）反应温度为10℃--100℃。

进一步的，所述步骤（3）溴试剂为乙酰溴或三甲基溴硅烷。

进一步的，所述步骤（4）中，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈极性溶剂。

本发明的优点在于：反应步骤短，反应条件温和，所得产物光学纯度高。

附图说明