[发明专利]替比培南酯口服固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，更具体说，涉及一种稳定的替比培南酯口服固体制剂及其制备方法。

背景技术

替比培南酯，英文名为Tebipenem Pivoxil，化学名称为(+)-羟甲基（4R,5S,6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-{[1-（2-噻唑啉-2-基）-3-氮杂]硫代}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-2-匹夫酯，化学结构如下：

替比培南酯是日本明治制果株式会社开发的口服碳青霉烯类抗生素，并且是首个获得批准上市的这类产品，用于儿科患者耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗。

Wyeth Lederle日本公司在1994年6月30日提交的欧洲专利EP0632039中公开了替比培南酯化合物及其制备方法和用途。

石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司在2012年7月11日公开了的中国专利申请CN102558181A中公开了一种替比培南酯制备方法，该方法无需进行柱色谱即可得到高产率和高纯度的替比培南酯原料药。此外，该公司还在2012年10月17日公开的中国专利申请CN102731507A公开了两种替比培南酯的晶型。

上海医药工业研究院在2012年10月31日公开的中国专利申请CN102757430A中公开了一种替比培南的制备方法，该制备方法产率较高，并且后处理简单，可得到收率和纯度均较高的替比培南结晶；此外，该院还在2012年11月14日公开的中国专利申请CN102775410A和CN102775409A中公开了替比培南酯及其中间体化合物的制备方法。

深圳万乐药业有限公司在2011年12月14日公开的中国专利申请CN102276611A中公开了一种替比培南酯的重结晶精制方法，该方法采用丙酮和异丙醚作为重结晶溶剂。此外，该公司还在2012年1月4日公开的中国专利申请CN102304129A中公开了替比培南的合成方法；在2012

山东罗欣药业股份有限公司在2012年9月19日提交的中国专利申请CN102824314A中公开了一种替比培南匹伏酯颗粒剂的制备方法，该制备方法以重量份计，分别粉碎32.44重量份的替比培南酯、31.25重量份的微晶纤维素、183.56重量份的蔗糖、2.5重量份的阿司帕坦以及0.25重量份红氧化铁原料，混合均匀送入干法制粒机中制粒即得。

日本明治制果株式会社的替比培南酯颗粒剂的组份中除了结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、滑石粉、乙基纤维素、鲸蜡醇和柠檬酸三乙酯，还包括了表面活性剂如十二烷基硫酸钠、壬基酚聚氧乙烯醚。

替比培南酯为口服的碳青霉烯类抗生素，一方面需要考虑应用矫味剂来遮掩其不愉快的味道，另一方面还需要考虑其溶出度符合要求。尽管现有技术中公开了几种方法，但是仍然存在这样的需要——稳定的且溶出符合要求的替比培南酯口服固体制剂。

发明内容

本发明人经大量的研究性试验发现了一种稳定的替比培南酯口服固体制剂及其制备方法。

本发明的目的是提供一种稳定的替比培南酯口服固体制剂。

本发明的另一个目的是提供上述替比培南酯口服固体制剂的制备方法。

具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了替比培南酯口服固体制剂，是由颗粒、隔离包衣层、掩味包衣层和着色娇味包衣层组成，

这里，所述的颗粒是由替比培南酯、微晶纤维素以及粘合剂制成；

所述隔离包衣层是由隔离包衣材料和/或隔离增塑剂制成；

所述掩味包衣层是由掩味包衣材料和抗粘剂制成；

所述着色娇味包衣层由着色娇味包衣材料、着色剂和矫味剂组成制成。

在本发明的实施方案中，本发明提供的替比培南酯口服固体制剂，其中，以替比培南酯口服固体制剂重量计算，

替比培南酯含量为5-25重量%，优选地为8-20重量%，更优选地为10-15重量%，最优选地为13重量%；

微晶纤维素含量为20-60重量%，优选地为25-55重量%，更优选地为30-50重量%，最优选地为40重量%；

粘合剂含量为1-20重量%，优选地为3-15重量%，更优选地为6-10重量%，最优选地为8重量%；

隔离包衣材料含量1-20重量%，优选地为3-15重量%，更优选地为6-10重量%，最优选地为9重量%；

隔离增塑剂含量为0.05-2重量%，优选地为0.1-1.5重量%，更优选地为0.2-1.0重量%，最优选地为0.8重量%；