[发明专利]高纯度四氢咔唑的环保制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及含有一个氮原子的杂环化合物，具体说是一种四氢咔唑类化合物的制备方法。

背景技术

1,2,3,4-四氢咔唑及其衍生物是医药和化工领域中非常重要的中间体，如N-甲基四氢咔唑是合成高选择性的5-羟色胺受体拮抗剂昂丹司琼的重要中间体，2-氨基-四氢咔唑-丙酸是血栓烷A₂受体拮抗剂雷马曲班的关键中间体，1,2,3,4-四氢咔唑通过Raney-Ni催化脱氢可合成咔唑，而咔唑又是精细化学品中重要的中间体，可广泛应用于颜料、染料、塑料、农药、医药及发光材料等不同领域，尤其是用来制造偶合染料和高档有机颜料，因此对四氢咔唑化合物合成与纯化方法的研究具有非常重要的意义。

关于合成四氢咔唑的方法有：（1）吲哚、醛或酮和丁烯二酰亚胺为原料的Diels-Alder合成法，（2）Fisher吲哚合成法，（3）金属催化的烯基取代吲哚的分子内氢芳香化反应，（4）Borsche合成法等。其中Borsche法是目前合成四氢咔唑同时，也是合成咔唑最具工业化前景的方法之一，其合成路线如下：

以苯肼和环己酮为原料缩合成腙，然后在酸性条件下环化成四氢咔唑，四氢咔唑在催化剂的作用下脱氢可得到咔唑产品。用Borsche法合成咔唑及其衍生物，中间体四氢咔唑的纯度对后续催化脱氢合成咔唑至关重要，如果含有杂质不仅导致反应速率缓慢、产率降低，还可能容易引起催化剂中毒。

最先对合成1,2,3,4-四氢咔唑类化合物的方法进行研究的是Crosby U. Rogers 和 B. B. Corson(J. Am. Chem. Soc., 1947, 69(11), 2910-2911），将苯肼和环己酮在醋酸或者盐酸的催化下，一步合成了1,2,3,4-四氢咔唑，但反应收率只在90%左右且产品纯度不高；俞马金等（染料工业, 1998, 35(3), 21-22）以苯肼为原料，选用醋酸作为溶剂和催化剂合成1,2,3,4-四氢咔唑，粗产品的产率在99%左右，但需要经过活性炭脱色及乙醇重结晶的精制处理，且工业上使用醋酸，对生产设备腐蚀严重、操作环境恶劣，对环境污染严重；倪海平和侯启军（CN 102249983 A）改进了生产工艺，采用了苯肼/苯肼盐酸盐和环己酮为原料，以水为溶剂在无机酸催化下合成1,2,3,4-四氢咔唑，其粗产品的产率在98%左右，但该方法使用苯肼盐酸盐（PhNHNH₂·HCl或[PhNHNH₃]⁺Cl^-)为原料时需要将盐酸盐中的HCl全部解离，否则实际反应的效率和产物的转化率是不能达到所报道的效果，同时选用水为溶剂在产物形成时易于形成包夹和结块等现象，给进一步的分离与纯化，特别是产品的结晶带来麻烦，生产周期长，且生产成本高。为此，本发明方法提出了一种环境友好、收率高且易于纯化结晶，完全可以适合1,2,3,4-四氢咔唑的绿色工业化生产方法。

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术中存在的上述问题，而提供一种经济简便、环境友好、产率高的高纯度四氢咔唑的环保制备方法。

为实现本发明的上述目的，本发明高纯度四氢咔唑的环保制备方法采用以下技术方案：

本发明所提出的四氢咔唑化合物结构如下式所示。

其制备的工艺和步骤为：将环己酮和甲醇/乙醇或二者的混合溶液加以混合，加热回流，通入干的HCl气体作为催化剂，再缓慢加入苯肼和甲醇/乙醇或二者的混合溶液，继续回流。反应结束后，冷却反应液，产物即以微晶形态慢慢从甲醇/乙醇或二者混合溶液中析出，再加入与甲醇/乙醇或二者混合溶液的质量比为1:0.8~1:1.5的蒸馏水，进一步析出产物，过滤并蒸馏水洗涤至中性，干燥即可得到高纯度四氢咔唑产品；所述的苯肼与甲醇/乙醇或二者的混合溶液的质量之比为1:5~10；所述的苯肼与环己酮的质量之比为1:1.1~1.5。

所述的苯肼的纯度为95%~99.5%之间。

所述的苯肼与甲醇/乙醇或二者的混合溶液的质量之比以1:6~8为优；所述的苯肼与环己酮的质量之比最佳为1:1.2~1.4。

所述的干的氯化氢气体，是通过将浓盐酸慢慢滴加到浓硫酸中制得，自行调节气体流量，现制现用。所用的浓硫酸溶液只需加热除去部分水分即可重复使用。

本发明制备的四氢咔唑化合物结构如式下所示：

上述技术方案的溶剂为甲醇/乙醇或二者的混合溶液，原料为苯肼。