[发明专利]一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于脑定位速释体技术领域，涉及一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法。

背景技术

丙泊酚，又叫2,6-二异丙酚，简称异丙酚，化学式为C₁₂H₁₈O。丙泊酚含苯酚结构故亲油性强，具有快速诱导麻醉、快速苏醒、无蓄积等优点，是临床上麻醉诱导、维持及ICU危重病人镇静的主要静脉麻醉药。但是，丙泊酚亲水性差，无法直接给人体注射使用。

为提高丙泊酚的水溶性，人们研制了各种剂型的丙泊酚药物载体及前体。目前，临床上最常见的是丙泊酚脂肪乳制剂，品牌众多，例如得普利麻、静安、迪施宁、力蒙欣、迪施宁、乐维静、竟安等等。该方法具有安全无毒、操作简便、易扩大生产的优点。但脂肪微乳乳化稳定性差，很容易泄漏丙泊酚，引起注射痛；大量的脂肪乳易引起高脂血症；同时，脂肪乳也易滋生细菌，不利于药品保存。

磷酰甲氧基丙泊酚是进入临床试验的丙泊酚药物前体，具有水溶性好、无注射痛的优点，但是磷酰甲氧基丙泊酚需要血浆胆碱酯酶酶解成丙泊酚才能发挥药效，因而起效时间、清除时间延长，峰值浓度降低，同时，其酶解一分子丙泊酚，伴随生成一分子甲醛，从而刺激扩张血管，引起血管刺激痛，也不利于血压的维持。

理想的丙泊酚制剂应该具有以下优点：良好的水溶性、无游离丙泊酚、快速起效、可被快速清除、易储存、安全无毒、易扩大生产。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法，以改性直链淀粉作为药物载体，通过纳米螺旋结构自组装负载丙泊酚等疏水静脉中枢作用药物，形成纳米螺旋油相触发速释体。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体，以能够形成螺旋结构的改性直链淀粉为载体，在水相环境中该螺旋结构外部亲水内部疏水，疏水性静脉中枢作用药物负载在螺旋结构内部；在油相触发后，该螺旋结构松散或反转，疏水区暴露，负载的疏水性静脉中枢作用药物被释放。

所述的改性为维持直链淀粉螺旋结构，并提高螺旋内部疏水区的亲油性。

所述的改性直链淀粉为丙酸酯直链淀粉。

所述的丙酸酯直链淀粉是直链淀粉与丙酸酐在二甲基亚砜中，由1-甲基咪唑催化合成。

所述的疏水性静脉中枢作用药物为丙泊酚、依托咪酯、氟比洛芬酯、硝西泮、氯硝西泮或苯甲酰苯巴比妥。

所述的改性直链淀粉在纳米螺旋结构自组装的过程中负载疏水性静脉中枢作用药物。

所述的负载疏水性静脉中枢作用药物后的螺旋结构的粒径为35～65nm。

所述的油相触发是由高脂肪含量的组织或血脑屏障触发。

一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体的制备方法，包括以下步骤：

1）将直链淀粉溶解于60～90℃的DMSO溶液中，充分搅拌后，添加直链淀粉质量10～50%的丙酸酐和10～30%的1-甲基咪唑，60～90℃下充分反应3～8h，然后用丙酮沉淀，抽滤，收集沉淀，得到丙酸酯直链淀粉；

2）将丙酸酯直链淀粉分散于PBS溶液中，并加入其质量1～5倍的负载疏水性静脉中枢作用药物，充分搅拌；然后倒入截留分子量大于5000D的透析袋中，置于PBS溶液中透析1～5h，中间更换透析液，除去游离的疏水性静脉中枢作用药物；

3）吸出透析袋内的液体，并超滤除去细菌、杂质，充氮后密封。

所述的丙酸酯直链淀粉为V-型淀粉结构，具有螺旋形结构。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

本发明提供的基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法，利用直链淀粉可形成螺旋结构的性能，对直链淀粉进行改性。一方面，改性促进直链淀粉螺旋结构的形成和维持，并提高螺旋内部疏水区的亲油性，从而利于螺旋体在水相环境中负载丙泊酚等疏水性静脉中枢作用药物，并在油相环境中释放药物。另一方面，制备丙酸酯直链淀粉的高温环境，可促进直链淀粉亲水基团的舒展，提高丙酸酯直链淀粉的亲水性能，利于制剂在水相环境的稳定。

本发明提供的基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法，通过油相触发构象变化，实现对丙泊酚等药物的负载和速释。在水相环境中（储存及刚进入血管时），该速释体螺旋结构为外部亲水内部疏水，其稳定性优于以往微乳液制剂，丙泊酚等药物不易泄漏，便于储存、可减少注射痛。油相（在血脑屏障处）触发丙酸酯直链淀粉螺旋结构松散或反转，使疏水区暴露，内部丙泊酚被迅速释放，从而快速发挥药效，其反应效率优于丙泊酚亲水性药物前体。