[发明专利]含有锌结合基的喹啉基EGFR酪氨酸激酶抑制剂无效

专利信息
申请号: 201310044751.9 申请日: 2013-02-01
公开(公告)号: CN103965106A 公开(公告)日: 2014-08-06
发明(设计)人: 吴永谦 申请(专利权)人: 通化济达医药有限公司
主分类号: C07D215/48 分类号: C07D215/48;C07D405/12;C07D401/12;A61K31/4709;A61K31/4706;A61K31/5377;A61P35/00
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 134000 吉林省通化*** 国省代码: 吉林;22
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摘要:
搜索关键词: 含有 结合 喹啉 egfr 酪氨酸 激酶 抑制剂
【说明书】:

1、技术领域

发明属于医药技术领域,具体涉及含有锌结合基的喹啉基EGFR酪氨酸激酶抑制剂、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体,这些化合物的制备方法,含有这些化合物的药物制剂,以及这些化合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

2、背景技术

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白,是鸟类成红细胞白血病病毒(avian erythroblasticleukemia viral, v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ErbB-1与HER2(human epidermal growth factor receptor-2)/ErbB-2/Teu/p185,HER3/ErbB-3,HER4/ErbB-4等被归入HER/ErbB家族,同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。临床研究表明,EGFR等在上皮来源的肿瘤,如头颈鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等多种肿瘤中都有过表达。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP 竞争性结合胞内区激酶催化位点,阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化,阻断酪氨酸激酶活化,抑制HER家族激活,从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡而发挥治疗作用。

目前上市的药物包括选择性EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinb, Iressa, ZD1839)、埃罗替尼(Erlotinib, Tarceva, OSI-774)以及EGFR/HER2 双重抑制剂拉帕替尼 (Lapatinib, Tykerb, GW572016),用于多种实体瘤的治疗。然而,由于肿瘤的分子异质性,它们的药效限于对小部分的特定病人。另外,使用这些酪氨酸激酶抑制剂治疗后肿瘤会快速对其产生耐药。因此,急需更加有效的药物用于主要肿瘤的治疗。

HDAC 抑制剂是新型的抗肿瘤靶向药物,是一种表观遗传调控剂,涉及到肿瘤发生和发展的各方面,包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞分化、抑制血管生成、抑制肿瘤转移和调节免疫系统功能等。可用于多种血液瘤和实体瘤的治疗。目前上市的HDAC抑制剂有伏立诺他(Vorinostat, SAHA, Zolinza)和Romidepsin (FK-228, Istodax)。研究发现,HDAC抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂以任意比例联用均具有协同增效作用。而与EGFR/HER2抑制剂和HDAC抑制剂联合用药相比,单分子EGFR/Her2/HDAC抑制剂的优点在于减小了药物-药物相互作用和毒副作用,提高了病人顺从性和降低了药物成本。Curis公司研发的单分子EGFR/HER2/HDAC多靶点抑制剂CUDC-101,目前处于临床Ib期研究,用于肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌和头颈癌的治疗。临床前研究表明它在体内外均具有很好的抗肿瘤活性,与酪氨酸激酶抑制剂相比,提高了药效、克服了耐药性的产生。

本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用和减少耐药性产生的药物为目标,发现了单分子EGFR/HER2/HDAC多靶点抑制作用的化合物。

3、发明内容

本发明的具体技术方案如下:

通式(I)所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体:

其中,R1为氢原子,未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,3-8元环烷基,3-14元杂环基,7-12元螺环基或7-12元桥环基,

Q1为卤素,羟基,氨基,羧基,氰基,氨基甲酰基,氨基磺酰基,C1-6烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷基氨基,C1-6烷基羰基,二(C1-6烷基)氨基,C1-6烷基羰氧基,C1-6烷氧基羰基,C1-6烷基酰氨基,C1-6烷基磺酰基,C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰氨基;

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