[发明专利]一种合成可旦民碱的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备可旦民碱的方法。

背景技术

近年来毒品问题在世界范围内日趋严重，对社会造成极大的危害。海洛因是最常见的毒品种类之一，鸦片（Papaver somniferum）是制备海洛因的起始原料，鸦片中含有多种常量和痕量生物碱，这些生物碱是区分不同地域的鸦片样品的主要手段之一。

可旦民碱（codamine）、劳丹宁（laudanine）是鸦片中的重要的痕量生物碱，它们的分子式均为C₂₀H₂₅NO₄，在缺少对照品或标准品的情况下很难确定两个化合物在液相色谱上的保留时间。目前市场很难买到可旦民碱的对照品或标准品，因此合成可旦民碱对于确定其在液相上的保留时间，以及实现不同地域鸦片样品的区分具有十分重要的意义。

目前，已知文献（Journal of Natural Products, 70(11), 1771-1778; 2007），报道了一种合成可旦民碱的方法：使用氢溴酸对DL-劳丹素（需要经过多步反应进行制备）进行去甲基化，进而得到可旦民碱。然而，该方法的主要缺点是得到八个异构体，分离起来具有很高的难度。

发明内容

除非另外指出，本发明中的术语均根据其在所属领域中常规的用法来使用，并且化学品均来自市场上常规的厂商购得或现有技术中的方法制备。

如本文所使用的，术语“室温”是指20-30℃。

本发明的目的在于为了克服现有技术的不足，提供了一种稳定、简单、原料易得且高效的制备可旦民碱的方法。

一方面，本发明提供了一种制备可旦民碱的方法，所述方法包括以下步骤：

1）将3,4-二甲氧基苯乙酸和4-羟基、3-甲氧基苯乙胺盐酸盐以及缩合剂加入到吡啶中，在室温下搅拌3-6小时，得到反应产物；向所述反应产物中加入乙酸乙酯、氯化铵水溶液和NaCl水溶液以进行萃取得到有机相，将所述有机相用无水硫酸钠干燥后，去除乙酸乙酯即得到中间体I；

2）将中间体I加入到甲苯中，然后加入三氯氧磷，得到反应液；将所述反应液加热到85-110℃并搅拌2-3小时，去除甲苯和多余的三氯氧磷，加入冰水混合物，用碳酸钠水溶液调pH值到8-9，得到反应产物；然后用乙酸乙酯对所述反应产物进行萃取，接着用无水硫酸钠干燥，即得到中间体II；

3）将中间体II加入到甲醇中，用冰浴进行冷却，加入硼氢化钠，然后在室温搅拌1-2小时，得到反应液；

4）接着将质量分数为37%的甲醛水溶液加入到步骤3）得到的反应液中，搅拌0.5-2小时以后，加入硼氢化钠，继续搅拌1-2小时以后，冷却到室温，用氯化铵水溶液将pH值调节至6-8，去除甲醇，得到反应产物；用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠进行干燥，得到可旦民碱。

优选地，在步骤1）中，所述3,4-二甲氧基苯乙酸与所述4-羟基，3-甲氧基苯乙胺盐酸盐的摩尔比是1：（1-1.2）。

优选地，在步骤1）中，所述3,4-二甲氧基苯乙酸与所述缩合剂的摩尔比是1：（1.2-1.5）。

优选地，在步骤1）中，所述缩合剂选自HBTU、HATU和EDCI一种或几种，更优选为HBTU。

优选地，在步骤2）中，所述中间体I与所述三氯氧磷的摩尔比是1：（5-10）。

优选地，在步骤3）中，所述中间体II与所述硼氢化钠的摩尔比是1：（1-1.2）。

优选地，在步骤4）中，所述中间体II与所述甲醛水溶液的摩尔比是1：（3-5）。

优选地，在步骤4）中，所述中间体II与所述硼氢化钠的摩尔比是1：（2-3）。

另一方面，本发明提供了一种根据所述的方法制备的可旦民碱。

在一个实施方案中，根据本发明的方法采用以下方案：

以3,4-二甲氧基苯乙酸和4-羟基,3-甲氧基苯乙胺盐酸盐为起始原料，分别经过酸胺缩合得到中间体I，用三氯氧磷脱水成中间体II、将中间体II还原进而甲基化（一锅反应）三步反应得到可旦民碱，总收率为34%。

反应流程如下：

与现有技术相比，本发明的优势在于：